中华胃肠内镜电子杂志2016年5月第3卷第2期Chin J Gastrointestinal Endoscoov(Electmnic Edition).May 2016.Vo1.3.No.2 ・综述・ 血清胃蛋白酶原在胃癌癌前病变、筛查及 预后应用中的研究进展 鲁品 马颖才 【摘要】 胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)是胃黏膜分泌胃蛋白酶的前体。血清PG在胃癌的癌前病 变发生、诊断及治疗预后判断中发挥着重要的作用。本文从血清PG的生理特性,PG在胃癌癌前病 变、筛查及预后等几个方面对其进行综述。 【关键词】 胃蛋白酶原类; 胃肿瘤; 幽门螺杆菌 The progress of serum pepsinogen in the application of gastric precancerous lesion,screening and prognosis Lu Pin ,Ma Yingcai . The Graduate School of Qinghai University,XiNing 810016,China; Department f oGastroenterology,Qinghai Provincial People s Hospital,Xining 810007,China Corresponding author:Ma Yingcai,Email:mayingcai0271@sina.corn 【Abstract】Pepsinogen(pepsinogen,PG)is precursor of pepsin secreted by gastric mncosa.The levels of serum PG play an important role in the onset of gastirc precancerous lesions,diagnosis,and prognosis evaluation of gastric cancer.The physiological characteristics of serum PG,role of PG for gastric precancerous lesions,gastic cancer screening,and prognosis were summarirzed in this review. 【Key words】Pepsinogens;Gastric neoplasms;Helicobacter pylori 胃癌位居恶性肿瘤致死率的第三位 j。胃癌在 对于早期胃癌筛查的非侵入性检查有:胃蛋白酶原 日本、韩国、中国等国家发病率较高 J。我国是胃癌 (pepsinogen,PG)、胃泌素一17、影像学细胞代谢率、 的高发国家之一,其发病率和死亡率均居于恶性肿瘤 微小核糖核酸(microRNA)、癌症自身抗原等;其中 的第三位 。其中,青海、甘肃、宁夏等地是我国胃癌 后两项均处于研究阶段,而PG作为胃癌的筛查指 的高发地区。胃癌的高死亡率主要是由于大多数胃 标以其方便、快捷、准确的优点应用更为广泛。本文 癌患者得到明确诊断时已处于中晚期,治疗效果差, 就PG的生理特性及在胃癌的癌前病变、筛查及预 PG的生理特性 远期生存率较低。故早发现、早诊断、早治疗是提高 后的应用进行综述。生存率降低死亡率的关键。目前,胃镜下活检组织病 理检查仍然是诊断胃癌的“金标准”,尽管对于无症状 一、PG是胃蛋白酶的前体,本身不具有生理活性, 人群的胃镜筛查可以增加早期胃癌的检出,但胃镜作 由胃黏膜分泌,大部分存在于胃液当中,约有1%进 为有创性检查,对于基础疾病较多的患者有一定风 入到血液循环系统并保持相对稳定。根据PG的免 11两种亚型,这 险,目前在我国尚不能作为大规模普查的手段,故非 疫及生化性质将其分为PG I和PG 侵人性筛查手段非常重要。Pasechnikov等 指出 两种亚型的分泌部位也不尽相同。PG I主要由胃 腺主细胞及颈黏液细胞分泌,PG 1I则由全胃腺及近 DOI:i0.3877/cma.J.issn.2095-7157.2016.02.007 端十二指肠Burrner腺分泌。PG的分泌水平常常受 到外在因素的影响,生理情况下,PG和年龄、性别、 、 基金项目:青海省科学技术厅科技促进新农村计划项目(2013. N一526) 吸烟、饮酒、高盐饮食等方面息息相关。研究表明健 康人群中60岁以上的PG I水平相较60岁以下的 作者单位:810016西宁,青海大学研究生院 ;810007 西宁,、 青海省人民医院消化内科 通讯作者:马颖才,Email:mayingcai027 1@sina.con 作者简介:鲁品(1988一),在读研究生,主要从事胃癌诊治方面 的研究 下降明显,而男性健康人群PG I的水平相较女性也 略高,吸烟、饮酒、高盐饮食也常常会引起PG I的明 显下降、PG II的明显升高 。 中华胃肠内镜电子杂志2016年5月第3卷第2期Chin J Gastrointestinal Endoscopy(Electronic Edition),May2016,Vn1.3,No.2 二、PG在胃癌癌前病变筛查中的应用 1.PG在评判幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori, 的随访跟踪指出,肥厚性胃炎为弥漫性胃癌的癌前 病变。Pryczynicz等 也印证了这一观点。此类胃 HP)感染及HP根除疗效中的作用:胃癌常见的危险 炎需及早诊断并行积极干预治疗,研究表明,PG和 因素有:HP感染、长期吸烟、饮酒、高盐饮食、遗传、 HP联合,可较好的提示肥厚性胃炎可能¨ 。肥胖等。HP是胃癌发病的首要危险因素,其通过多 种机制导致胃癌的发生发展_6 J。目前,HP感染引起 目前,公认慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是胃癌的癌前病变,更有研究表明,多 PG水平变化的机制尚未完全明确,较为广泛接受的 理论是HP感染刺激主细胞,通过增加主细胞内的 Ⅱ为主,故PG11持续升高,PG I与PGI/的胃蛋白酶 处萎缩胃炎,较单纯胃体或胃窦萎缩胃炎,更易癌 变 。我国CAG发病率相对较高,2011年临床流 内外的多项研究表明,PGR下降对CAG有较好的提 8j。国 钙离子流及磷酸肌醇浓度增加PG的合成,尤以PG 行病学研究表明CAG的发病率约23.2% 1原比值(pepsinogen ratios,PGR)明显下降 7-8]。Ft本 Iijima等 对于无症状老年人进行HP感染普查,提 示HP阳性患者的PGII水平明显较HP阴性患者升 高,且PGR下降明显。国内普查提示,PG 11在HP 感染后上升明显,并制定出以8.25 mg/L为评判标 准,如PG II高于10.25 mg/L,将高度怀疑有HP感 染相关性胃炎 …。 目前,评价HP根除疗效的常规检测方法有C13 呼气试验、胃镜下活检、血清学检测等,而C13呼气 试验受到根除药物的影响存在一定假阴性可能,血 清学活检中HP抗体下降速度慢,活检因其有创性 适用范围小。而根除HP不仅可以减轻胃黏膜炎 症,同时对于血清PG浓度也有较大影响。Gatta 等 通过跟踪随访175例HP感染患者治疗后8周 PG I、PG il的水平变化,发现HP根除后PG 11的水 平明显下降,故提出PG 11可以作为根除HP疗效的 非侵人性检测指标。Massarrat等 指出PG II水平 的变化可作为判断HP根除的指标。故用PG评判 HP根除疗效较为可靠。 2.PG在胃癌癌前病变中的表达:胃癌的类型 不同,其发生、发展也不尽相同。根据劳伦胃癌分 型,将胃癌分为肠型胃癌和弥漫性胃癌。肠型胃癌 的癌变模式由Correa提出,即慢性非萎缩性胃炎.慢 性萎缩性胃炎.肠上皮化生一异型增生一胃癌。已知 及早发现胃黏膜的癌前病变可以延缓甚至预防胃癌 的发生。Iijima等¨纠通过长达27年的回顾性实验 证实PG水平的变化可以反映胃黏膜的病变水平及 胃的泌酸水平。PG正是基于这一原理对于不同时 期的胃黏膜病变均有着良好的诊断价值。 非萎缩性胃炎作为活动性胃炎多不易癌变,而 其特殊类型.肥厚性胃炎却有着较高的癌变风险,日 本Watanabe等¨ 通过对肥厚性胃炎患者长达5年 示意义。发生CAG时分泌PG I的主细胞和黏液颈 细胞被分泌PG 11的幽门腺取代,此时PG I下降, PG11持续升高,PGR明显下降,随着萎缩程度的进 一步加重,PG I、PGⅡ、PGR均呈进行性下降,故 PGR的下降水平可从一定程度上反映出胃黏膜的萎 缩程度 ]。Alonso等 加 和Irvani等 提出PGR和 胃黏膜萎缩水平呈负相关,可作为诊断CAG的非侵 入性检测指标。韩国延世大学提出用于诊断CAG 的标准为PGR<4.9 k22]。 作为胃癌癌前病变的晚期进程.异型增生,其癌 变率较高,需要定期跟踪随访,及早发现异型增生是 我们延缓胃癌发生的重中之重。Chang等 对已经 发生胃黏膜异型增生的患者进行PG水平的检测及研 究,发现PGR在胃黏膜轻度异型增生时即明显下降, 提出PG尤其是PGR对于异型增生的诊断具有重要 意义。一项由多组织、多国家的大型癌前病变诊断调 查提出,PGR可以作为异型增生的评判指标 。 三、PG在胃癌筛查中的应用 早期诊断胃癌可明显提高患者的生存质量及五 年生存率,研究表明,PG I主要由胚腺细胞分泌,致 癌因子可使胚细胞的PG基因受损、突变,导致分泌 PG I的能力缺失。基因突变的胚细胞进一步更新 黏膜腺细胞,使PG 1分泌持续降低。PG11主要在成 熟的腺细胞中产生,不受癌细胞分化的影响,因此 PG I水平和PGR下降提示胃癌高风险,可作为早期 胃癌的预警信号 。亚洲胃癌预防共识 指出: PG I水平以及PGR的下降可作为胃癌的重要筛查 指标。利用血清PG的测定,进行胃癌早期筛查的 计划已在日本、芬兰、挪威等国家实行。日本作为最 早使用PG进行胃癌筛查的国家,目前使用的ABC 分类法已经收到了较好的效果,且PG水平不仅对 于肠型胃癌有早期筛查意义,对于弥漫性胃癌的诊 中华胃肠内镜电子杂志2016年5月第3卷第2期Chin J Gastrointestinal Endoscopy(Electronic Edition).May 2016.Vo1.3.No.2 ・81 断同样有意义_2 驯。其他国家对于PG在胃癌筛查 尤其是早癌中的应用也逐渐开展起来 。韩国建 GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer,2015,136(5):E359.E386. 2 Huang YK,Yu JC,Kang WM,et a1.Significance of selqlm pepsinogens as a biomarker for gastic cancer and atrrophic gastitris 国大学通过对3 328例研究对象随访,制定出了 PGR≤3.0、PG I≤70 ng/mL的诊断标准 。 screening:a systematic review and meta—analysis[J].PLoS One, 2015,10(11):e142080. 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World J Gastroenterol,2014,20(38):13842-13862. 5黄雪梅.联合检测胃肠疾病患者血清胃蛋白酶原I和胃蛋白酶 PG不仅可以用于胃癌诊断,对胃癌预后的评判 也具有重要意义。顾志冬等 通过对胃癌患者术 前、术后的血清PG I、PGⅡ、PGR进行综合对比,指 出胃癌患者血清PG I、Ⅱ水平及PGR与临床病理 分型之间具有相关性,不同病理分型的患者其预后 也不同,故通过PG水平可以判断胃癌患者的预后 情况。Ubukata等 研究报道胃癌术后患者PG I 水平较高者的远期生存率高,肿瘤的恶性程度较低。 PG不仅可以用于胃癌的预后判断,对评估胃癌复发 也具有重要参考价值。肖志坚等 随访103例胃 癌术后患者的PG水平,发现胃癌复发的患者17例, 其中有13例患者的PG为阳性,指出对胃癌患者术 后PG水平的长期监测可为评估胃癌复发提供重要 的线索。Iino等 指出胃镜下黏膜剥离术 (endoscopic submucosal dissection,ESD)可以影响PG 的分泌水平,明显提高PGR,所以ESD术后使用PG 评判复发时需要重新制定评判标准。Park等_3 研 究表明低水平的PG I水平可以用于已经行胃镜下 切除术的早癌复发筛查,并制定了PG I<30 ng/ml 的标准。 综上所述,目前全世界对于PG在胃癌的预防、 诊断、预后等多个方面均有研究,PG对于胃癌的防 治起到着毋庸置疑的作用,使用PG作为胃癌筛查 的非侵人性检测,因其费用较低、风险性小、准确率 较高的优点,可在全世界范围内广泛应用。但目前 对于PG的研究仍存在不足之处,不同地区、不同国 家由于环境等其他因素的影响,不可使用同一诊断 标准,故需要通过大规模、长时间的跟踪随访制定适 合本地区居住者的PG诊断标准,这也为日后对PG 进行进一步的研究指明了方向。 参考文献 Ferlay J,Soerjomataram I,Dikshit R,et a1.Cancer incidence and mortality worldwide:sources,methods and major patterns in 原Ⅱ水平的临床意义[J].实用医院临床杂志,2015,12(4):93. 94. 6 Megraud F,Bessede E,Varon C.Helicobacter priori infection and gastirc carcinoma[J].Clin Microbiol Infect,2015,21(11):984- 990. 7 Lorente S,Doiz O,Trinidad SM,et a1.Helicobacter pylori stimulates pepsinogen secretion from isolated human peptic cells[J].Gut, 2002,50(1):13-18. 8黄语嫣.血清胃蛋白酶原在胃癌筛查中诊断价值的临床研究 [D].苏州大学消化内科,2013. 9 Iijima K,Koike T,Ara N,et a1.Identiifcation of a high-risk group for low-・dose aspiirn--induced gastropathy by measuring serum pepsinogen in H.pylori—infected subjects[J].J Gastorenterol,2015,50(3): 305—312. 10 He CY,Sun LP,Gong YH,et a1.Serum pepsinogen 11:a neglected but useful biomarker to differentiate between diseased and normal stomachs[J].J Gastorenterol Hepatol,2011,26(6):1039-1046. 1 1 Gatta L,Di Mario F,Vaira D,et a1.Quantiifcation of serum levels of pepsinogens and gastirn to assess eradication of Helicobacter pylori [J].Clin Gastroenterol Hepatol,2011,9(5):440-442. 12 Massarrat S,naj-Sheykholeslami A,Mohamadkhani A,et a1. 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