一种2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 105348258 A (43)申请公布日 2016.02.24

(21)申请号 201510917580.5(22)申请日 2015.12.10

(71)申请人上海生农生化制品有限公司

地址201309 上海市松江区洞泾镇洞舟路

51号(72)发明人叶振君 王曼 方燕 董建生

吴清阳 张芝平 韩海平 顾浩桦徐海燕(74)专利代理机构上海申新律师事务所 31272

代理人竺路玲(51)Int.Cl.

C07D 401/06(2006.01)

权利要求书2页 说明书6页

(54)发明名称

一种2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法(57)摘要

本发明提供了一种2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法，其以2-氯-5-氯甲基吡啶为起始原料，在相转移催化剂和碱的存在下，与乙二胺发生取代反应，生成氯吡啶乙二胺，并向同一反应容器中加入1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯，回流反应，后处理制得目标产品，即通过一锅法合成了2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。所述合成方法能够获得高含量的目标产品，并且其第一步反应的中间体不需要分离和纯化，在同一个反应釜中完成两步合成单元操作，设备利用率高，后处理工艺简便，操作条件温和，因此具有工业化生产的前景。 C N 1 0 5 3 4 8 2 5 8 A CN 105348258 A

权 利 要 求 书

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1.一种2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：

并且，所述2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法包括以下步骤：

步骤①向容器中加入作为起始原料的2-氯-5-氯甲基吡啶(2)和溶剂，并加入相转移催化剂和碱，在-20℃～50℃的温度下加入乙二胺；然后，在-20℃～50℃的温度下进行取代反应3-5h，制得氯吡啶乙二胺(3)；

步骤②升温至0℃～35℃，再加入1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯，再加热回流，并搅拌反应，直至反应完全；后处理，制得目标产品2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。

2.根据权利要求1所述的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自以下任一种：水、甲醇、乙醇、仲丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、二甲苯。

3.根据权利要求1所述的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自以下任一种：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、卤化正丁基铵、卤化苄基三甲基铵、卤化苄基三乙基铵、卤化十二烷基三甲基铵、卤化十六烷基三甲基铵。

4.根据权利要求1所述的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法，其特征在于，投加的所述相转移催化剂的物质的量为所述2-氯-5-氯甲基吡啶的物质的量的1％-15％。

5.根据权利要求1所述的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法，其特征在于，所述碱为无机碱，并选自以下任一种：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钾。

6.根据权利要求1所述的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法，其特征在于，所述碱为有机碱，并选自以下任一种：甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、吡啶、哌啶。

7.根据权利要求1所述的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤①为：向容器中加入作为起始原料的2-氯-5-氯甲基吡啶(2)和溶剂，并加入相转移催化剂和碱，在-20℃～10℃的温度下加入乙二胺；然后，在-20℃～0℃的温度下进行取代反应3-5h，制得氯吡啶乙二胺(3)。

8.根据权利要求1所述的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤②为：升温至10℃～25℃，再加入1,1-二甲氧基-2-硝基

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权 利 要 求 书

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乙烯，再加热回流，并搅拌反应，直至反应完全；后处理，制得目标产品2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述碱为碳酸钾。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法，其特征在于，所述后处理包括以下步骤：冷却反应液至室温，抽滤，所得滤饼用有机溶剂重结晶，以及烘干结晶物的步骤。

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说 明 书

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一种2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)

吡啶的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑

啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法。

[0001]

背景技术

2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶是一种重要的精细化工

中间体，其常被用作杀虫剂吡虫啉、哌虫啶、环氧虫啶的主要合成原料。2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的分子式是：C5H6Cl2O，英文名称为：2-chloro-5-[[2-(nitromethylene)-1-imidazolidinyl]methyl]pyridine；CAS号是：101336-63-4；其结构式如下：

[0002] [0003]

现有技术中，2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方

法工艺复杂，可操作性差，成本高，不利于工业化生产。如专利CN103524489A报道的合成方法，通过多步反应制备得到咪唑烷钾盐后，再合成目标产品——2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶；然而，该方法的各步反应不仅收率低，而且均需要通过分离纯化后投料，从而导致操作复杂。又如专利PCT2007101369和文献Bioorg.Med.Chem.,2008,18,6513-6516的报道：以氯吡啶与乙二胺先制备氯吡啶乙二胺后，再与二硫甲基硝基乙烯反应，脱除甲硫醇合成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶；然而，采用这种方法，不但原子经济性不高，而且反应释放的甲硫醇其他具有恶臭，严重污染空气，可见难以实现工业化生产。[0005] 因此，寻求一种用于合成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的适于工业化生产的合成方法，是本领域相关研发人员研究的重点。

[0004]

发明内容

一锅法(one-pot reaction)是一种非常具有前景的有机合成方法，其可将多步反应从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的目标分子。为了于克服上述现有技术中的不足，本发明旨在提供一种利用一锅法工艺合成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的方法，该方法反应步骤短，反应活性好，操作条件可控，工艺绿色环保，两步反应一锅烩即可合成目标产品，后处理简单，无需蒸馏即可获得纯度为98.5％的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，并大大降低了合成该目标产品成本，具有工业化生产的前景。

[0006]

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说 明 书

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本发明的第一方面，提供了一种2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法，其合成路线如下：

[0008]

并且，所述2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法包括以下步骤：

[0010] 步骤①向容器中加入作为起始原料的2-氯-5-氯甲基吡啶(2)和溶剂，并加入相转移催化剂和碱，在-20℃～50℃的温度下加入乙二胺；然后，在-20℃～50℃的温度下进行取代反应3-5h，制得氯吡啶乙二胺(3)；[0011] 步骤②升温至0℃～35℃，再加入1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯，再加热回流，并搅拌反应，直至反应完全；后处理，制得目标产品2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。

[0009]

优选地，在上述合成方法中，所述溶剂选自以下任一种：水、甲醇、乙醇、仲丁醇、叔

丁醇、乙二醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、二甲苯。[0013] 优选地，在上述合成方法中，所述相转移催化剂选自以下任一种：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、卤化正丁基铵、卤化苄基三甲基铵、卤化苄基三乙基铵、卤化十二烷基三甲基铵、卤化十六烷基三甲基铵。[0014] 优选地，在上述合成方法中，投加的所述相转移催化剂的物质的量为所述2-氯-5-氯甲基吡啶的物质的量的1％-15％。[0015] 优选地，在上述合成方法中，所述碱为无机碱，并选自以下任一种：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钾。[0016] 优选地，在上述合成方法中，所述碱为有机碱，并选自以下任一种：甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、吡啶、哌啶。[0017] 优选地，在上述合成方法中，所述步骤①为：向容器中加入作为起始原料的2-氯-5-氯甲基吡啶(2)和溶剂，并加入相转移催化剂和碱，在-20℃～10℃的温度下加入乙二胺；然后，在-20℃～0℃的温度下进行取代反应3-5h，制得氯吡啶乙二胺(3)。[0018] 优选地，在上述合成方法中，所述步骤②为：升温至10℃～25℃，再加入1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯，再加热回流，并搅拌反应，直至反应完全；后处理，制得目标产品2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。[0019] 进一步优选地，在上述合成方法中，所述溶剂为甲苯，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述碱为碳酸钾。[0020] 进一步优选地，在上述合成方法中，所述后处理包括以下步骤：冷却反应液至室温，抽滤，所得滤饼用有机溶剂重结晶，以及烘干结晶物的步骤。[0021] 采用上述任一种优选的方法，最终都能够获得含量≥98.5％的2-氯-5-((2-(硝

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基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。

[0022] 与现有技术中所提供的合成方法相比，本发明所述的合成方法具备的技术优势为：

[0023] (1)一锅法两步合成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，该合成方法所需设备占用少，设备利用率高，后处理简便，且产生三废少，绿色环保。[0024] (2)本发明所述合成方法在同一反应釜内完成两步反应操作，并且反应条件温和，工艺流程简单，符合工业化生产的要求；此外经上述方法合成得到2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶含量高(含量≥98.5％)。

具体实施方式

[0025] 下面参照具体的实施例对本发明所述的合成方法作进一步地描述，以更好地理解本发明。

[0026] 本发明的第一方面，提供了一种2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法，其合成路线如下：

[0027]

并且，所述2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法包括以下步骤：

[0029] 步骤①向容器中加入作为起始原料的2-氯-5-氯甲基吡啶(2)和溶剂，并加入相转移催化剂和碱，在-20℃～50℃的温度下加入乙二胺；然后，在-20℃～50℃的温度下进行取代反应3-5h，制得氯吡啶乙二胺(3)；[0030] 步骤②升温至0℃～35℃，再加入1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯，再加热回流，并搅拌反应，直至反应完全；后处理，制得目标产品2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。

[0031] 在一个优选实施例中，在上述合成方法中，所述溶剂选自以下任一种：水、甲醇、乙醇、仲丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、二甲苯。[0032] 在一个优选实施例中，在上述合成方法中，所述相转移催化剂选自以下任一种：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、卤化正丁基铵、卤化苄基三甲基铵、卤化苄基三乙基铵、卤化十二烷基三甲基铵、卤化十六烷基三甲基铵。[0033] 在一个优选实施例中，在上述合成方法中，投加的所述相转移催化剂的物质的量为所述2-氯-5-氯甲基吡啶的物质的量的1％-15％。[0034] 在一个优选实施例中，在上述合成方法中，所述碱为无机碱，并选自以下任一种：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钾。[0035] 在一个优选实施例中，在上述合成方法中，所述碱为有机碱，并选自以下任一种：

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甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、吡啶、哌啶。[0036] 在一个优选实施例中，在上述合成方法中，所述步骤①为：向容器中加入作为起始原料的2-氯-5-氯甲基吡啶(2)和溶剂，并加入相转移催化剂和碱，在-20℃～10℃的温度下加入乙二胺；然后，在-20℃～0℃的温度下进行取代反应3-5h，制得氯吡啶乙二胺(3)。[0037] 在一个优选实施例中，在上述合成方法中，所述步骤②为：升温至10℃～25℃，再加入1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯，再加热回流，并搅拌反应，直至反应完全；后处理，制得目标产品2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。[0038] 在一个进一步优选的实施例中，在上述合成方法中，所述溶剂为甲苯，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述碱为碳酸钾。[0039] 在一个进一步优选的实施例中，在上述合成方法中，所述后处理包括以下步骤：冷却反应液至室温，抽滤，所得滤饼用有机溶剂重结晶，以及烘干结晶物的步骤。[0040] 实施例1

[0041] 在250ml三口烧瓶中加入2-氯-5-氯甲基吡啶(0.2mol)和甲苯60mL，并加入四丁基溴化铵(5mmol)和碳酸钾固体(0.4mol)，降温至-20℃，再加入乙二胺(1.0mol)；然后在-20℃反应5h，发生取代反应，得到氯吡啶乙二胺；升温至20℃，再加入1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯(0.18mol)，加热至回流，并搅拌回流反应4h。反应完全后，冷却至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶，然后将所得结晶物质烘干，即制得目标产品2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，其纯度98.5％，收率76％(以2-氯-5-氯甲基吡啶计)。

[0042] 实施例2

[0043] 在250ml三口烧瓶中加入2-氯-5-氯甲基吡啶(0.2mol)和甲苯60mL，并加入十二烷基三甲基氯化铵(5mmol)，加入氢氧化钾固体(0.4mol)，降温至-15℃，再加入乙二胺(1.0mol)；然后在-15℃反应5h，发生取代反应，得到氯吡啶乙二胺；升温至20℃，再加入1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯(0.18mol)，加热至回流，并搅拌回流反应5h。反应完全后，冷却至常温，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶，然后将所得结晶物质烘干，即制得目标产品2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，其纯度98.8％，收率91％(以2-氯-5-氯甲基吡啶计)。[0044] 实施例3

[0045] 在250ml三口烧瓶中加入2-氯-5-氯甲基吡啶(0.2mol)和N,N-二甲基甲酰胺60mL，并加入四丁基溴化铵(5mmol)，加入碳酸钠固体(0.4mol)，降温至-10℃，再加入乙二胺(1.0mol)；然后在-10℃反应5h，发生取代反应，得到氯吡啶乙二胺；升温至15℃，再加入1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯(0.18mol)，加热至回流，并搅拌回流反应4h。反应完全后，冷却至常温，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶，然后将所得结晶物质烘干，即制得目标产品2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，其纯度98.6％，收率86％(以2-氯-5-氯甲基吡啶计)。[0046] 实施例4

在250ml三口烧瓶中加入2-氯-5-氯甲基吡啶(0.2mol)和二甲苯60mL，加入四

丁基溴化铵(5mmol)，并加入氢氧化钾固体(0.4mol)，降温至0℃，再加入乙二胺(1.0mol)；然后在0℃反应5h，发生取代反应，得到氯吡啶乙二胺；升温至15℃，再加入1,1-二甲氧

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基-2-硝基乙烯(0.18mol)，加热至回流，并搅拌回流反应4h。反应完全后，冷却至常温，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶，然后将所得结晶物质烘干，即制得目标产品2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，其纯度98.7％，收率62％(以2-氯-5-氯甲基吡啶计)。

[0048] 实施例5

[0049] 在250ml三口烧瓶中加入2-氯-5-氯甲基吡啶(0.2mol)和乙酸乙酯60mL，加入苄基三乙基氯化铵(5mmol)，加入碳酸钾固体(0.4mol)，降温至10℃，再加入乙二胺(1.0mol)；然后在0℃反应5h，发生取代反应，得到氯吡啶乙二胺；升温至25℃，再加入1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯(0.18mol)，加热至回流，并搅拌回流反应4h。反应完全后，冷却至常温，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶，然后将所得结晶物质烘干，即制得目标产品2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，其纯度98.7％，收率54％(以2-氯-5-氯甲基吡啶计)。[0050] 实施例6

[0051] 在250ml三口烧瓶中加入2-氯-5-氯甲基吡啶(0.2mol)和甲苯60mL，并加入四丁基溴化铵(5mmol)和乙醇钠固体(0.4mol)，降温至-20℃，再加入乙二胺(1.0mol)；然后在-25℃反应5h，发生取代反应，得到氯吡啶乙二胺；升温至30℃，再加入1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯(0.18mol)，加热至回流，并搅拌回流反应3h。反应完全后，冷却至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶，然后将所得结晶物质烘干，即制得目标产品2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，其纯度99.1％，收率74％(以2-氯-5-氯甲基吡啶计)。

[0052] 实施例7

[0053] 在250ml三口烧瓶中加入2-氯-5-氯甲基吡啶(0.2mol)和二甲基亚砜60mL，并加入苄基三乙基氯化铵(5mmol)和乙醇钠固体(0.4mol)，降温至-10℃，再加入乙二胺(1.0mol)；然后在-15℃反应4h，发生取代反应，得到氯吡啶乙二胺；升温至25℃，再加入1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯(0.18mol)，加热至回流，并搅拌回流反应4h。反应完全后，冷却至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶，然后将所得结晶物质烘干，即制得目标产品2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，其纯度98.8％，收率66.8％(以2-氯-5-氯甲基吡啶计)。[0054] 实施例8

[0055] 在250ml三口烧瓶中加入2-氯-5-氯甲基吡啶(0.2mol)和三氯甲烷60mL，并加入四丁基氯化铵(5mmol)和氢氧化钠固体(0.4mol)，降温至-10℃，再加入乙二胺(1.0mol)；然后在-10℃反应5h，发生取代反应，得到氯吡啶乙二胺；升温至25℃，再加入1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯(0.18mol)，加热至回流，并搅拌回流反应3h。反应完全后，冷却至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶，然后将所得结晶物质烘干，即制得目标产品2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，其纯度98.9％，收率57.2％(以2-氯-5-氯甲基吡啶计)。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限

制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和

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说 明 书

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修改，都应涵盖在本发明的范围内。

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