二甲双胍抗高血糖机制及潜在性非降糖机制的再认识

辽宁实用糖尿病杂志2002年第10卷第1期

二甲双胍抗高血糖机制及潜在性非降糖机制的再认识

南京军区总医院(210002)󰀁赵󰀁明

󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁作者简介:赵明、男、1961年生、江苏人,1978年毕业于南京医学院医疗

系,后在第二军医大学内分泌专业硕士研究生毕业,现任副主任医师。󰀁󰀁二甲双胍自从应用临床40年来,已经证明能有效的降低血糖和改善胰岛素抵抗。其降糖作用和胰岛素分泌并无直接联系,而和胰岛外的组织对葡萄糖摄取和利用,对糖原、糖异生作

用等等密切相关。这对2型糖尿病是非常重要的。因

为2型糖尿病的发病机制主要是胰岛素抵抗,而胰岛素缺乏在病程的某阶段是次要的。本文就近年来对二甲双胍的作用机制的新认识和新进展,做一介绍。

1󰀁二甲双胍降糖作用的新认识

二甲双胍能增加肝细胞胰岛素受体(insulinreceporIR)的酪氨酸激酶的活力󰀁1󰀁、增加胰岛素抵抗患者脂肪细胞的IR与胰岛素的结合力󰀁2󰀁、增加糖尿病大鼠脂肪细胞内胰岛素介导的GLUT4和GLUT1从细胞内池转到血浆膜的易主

󰀁3󰀁

,及葡萄糖转运体的内在功能

活性󰀁4󰀁是近年来研究二甲双胍降糖机制的新发现。二

4󰀁󰀁-糖苷酸酶抑制剂联合胰岛素方案

由于󰀁-糖苷酸酶抑制剂对体重无增长作用,故以IR为主的2型DM,当口服药联合胰岛素时,也可使用此方案。尽管总体重控制作用不如二甲双胍明显,但仍然比全部使用胰岛素或磺脲类联合胰岛素体重增加的少。MertesG最新总结报告的一组Acarbose5年的疗效与安全性的前瞻性研究中,所有治疗方案无体重增加。使用Acarbose联合胰岛素组平均下降0󰀁5~1󰀁8Kg/5年后。如果胰岛素日剂量过大,希望下调胰岛素剂量,联合Acarbose后,1/3左右的病人可使日剂量下调15%左右。5󰀁胰岛素增敏剂联合INS方案

以IR为主的2型DM,如果已联合INS治疗但由于IR明显,INS日剂量会明显增大。1型DM,由于INS敏感性好,一般INS用量平均在0󰀁7~0󰀁8单位/Kg/日,但2型DM可>1󰀁0单位/Kg/日。长期较大剂量的INS使用,则必然会使已经超重或肥胖的病人体重增长的过多。恰如其分地控制以IR为主的超重的2型DM的INS日剂量,使血糖控制的同时,避免体重增加的副作用,是非常重要的。除二甲双胍、󰀁-糖苷酸酶抑制剂体重不增或增加较少外,噻唑烷二酮类加强INS作用,如果能使INS日剂量减少到最适宜的范围,也有控制体重继续增加的副作用,尽管此药本身不减低体重。

总之,IR为主的2型DM,具有IR抵抗的同时,随

病程的延长,󰀁-细胞也逐渐衰竭,且成为主要矛盾,发生口服降糖药失效,需要联合INS治疗。2型DM使用INS治疗占30%左右,UKPDS研究中,约25%的2型DM从口服降糖药转到INS治疗。但是IR造成INS作用不敏感,日剂量增加,长期使用,可能产生高胰岛素血症和体重增加,有可能增加心血管危险因素。因此,既要使用INS控制血糖,又要避免过大剂量INS的副作用,这是在IR为主的2型DM使用INS时的注意事项。

参󰀁考󰀁文󰀁献

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(2001󰀁12󰀁26收稿)

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󰀁9󰀁

甲双胍在肌肉水平改善胰岛素敏感性的作用,增加RI的数量、亲和力、IR酪氨酸激酶的活性。对转运子4基因表达及活性也有益。能改善肌肉上的糖原合成。这能将胰岛素敏感性提高20%~30%。二甲双胍在肝脏能最显著地提高胰岛素的敏感性,因为它减少肝脏葡萄糖的产生。它可以提高IR酪氨酸激酶活性,这和在脂肪和肌肉中的作用是一样的。二甲双胍可以桔抗肝脏的胰岛素抵抗,这在不同的模型中已经得到证实,如在鼠的高脂餐引起的胰岛素抵抗。它也能拮抗肿瘤坏死因子引起的胰岛素抵抗。二甲双胍能逆转肥胖和缺乏瘦素小鼠中的脂肪肝,抑制糖异生以及增加糖原的合成,减少糖原的分解,增加胰岛素刺激下的脂质合成。二甲双胍对于糖异生的也有明显的抑制作用。以前的体外试验报告认为只有在比较高的药理剂量下,作用才比较明显。近来有报道在临床用比较低的剂量也会对糖异生有一定作用。在用胰岛素钳夹技术观察二甲双胍在2型糖尿病人中对肝脏葡萄糖产出的影响,一组肥胖的病人。另一组消瘦的病人。不管是消瘦还是肥胖的病人,二甲双胍都能明显改善胰岛素的敏感性,对于骨骼肌的胰岛素的敏感性可以提高25%~30%左右。

3󰀁二甲双胍对脂肪代谢的作用

有人做了二甲双胍对脂肪代谢影响的研究,将分离出来的胰岛细胞分为二部分:一部分是在游离脂肪酸的培养液中培养48小时,另一部分在游离脂肪酸培养液中培养48小时,再在二甲双胍培养液中培养24小时。结果发现在对照组中随着葡萄糖不断增加,胰岛素水平也不断提高;在游离脂肪酸中培养了48小时,可以看到随着葡萄糖浓度的不断增加,它的胰岛素分泌不能作出相应的反应;再把胰岛细胞放在二甲双胍中24小时,这条曲线基本又能恢复正常。这一研究提示游离脂肪酸可能对󰀁细胞功能有直接的损害作用,而二甲双胍能逆转这种作用。一些研究发现它除能增加IR的数目和亲和力,同时能增强IR酪氨酸激活酶活性,可以增加胰岛素转运,可以增加葡萄糖转运子4的活性及基因表达外,也可以改善脂肪的合成。有作者发现二甲双胍可以使空腹和餐后游离脂肪酸下降10%~20%,特别强调的是,餐后的血脂水平对胰岛细胞的影响特别大,二甲双胍可以使其得到明显改善。对脂质代谢研究发现在比较消瘦的个体中,二甲双胍对整体的血脂代谢和游离脂肪酸代谢没有影响。这项研究关于二甲双胍对于体重及内脏肥胖的影响。用二甲双胍治疗6个月。对于总体脂肪的测量用了DEXA双光电子的骨密度测定,CT扫描来观察腹部脂肪的改甲双胍的降糖机制最近证实与浆细胞分化抗原-1(plasmacelldifferentiationantigen-1,PC-1)有关

󰀁5󰀁

。

在胰岛素抵抗或糖尿病患者的肌肉、脂肪、皮肤、成纤维细胞及外周淋巴细胞中IR酪氨酸激酶活性低于正常,但胰岛素受体的结构为正常,提示上述组织存在该酶的抑制因子,同时发现这些组织中PC-1的表达水平升高。动物研究证实:PC-1转染的乳癌细胞经胰岛素刺激时,RI酪氨酸激酶活性受抑,葡萄糖摄取下降。用特异性PC-1抗体中和PC-1蛋白后,RI酪氨酸激酶活性及葡萄糖摄取升高,导致胰岛素的敏感性和胰岛素抵抗改善。2型糖尿病患者淋巴细胞基础PC-1及经刺激后的PC-1明显高于正常对照组(17倍),经二甲双胍治疗后基础PC-1及刺激后PC-1皆降到至近于正常,胰岛素敏感性改善。这些研究结果提示二甲双胍对2型糖尿病疗与抑制PC-1有关。二甲双胍还能抑制肝脏的糖异生,降低肝糖原输出,促进骨骼肌、脂肪等组织摄取和利用葡萄糖。二甲双胍尚能降低血浆FFA、TG水平,PAI-1水平,降低血小板的粘附,聚集作用。二甲双胍还通过抑制线粒体呼吸链复合体-1发挥降糖作用。研究指出二甲双胍能够阻断糖异生而抑制肝糖元的输出,同时促进外周组织对糖的利用,二甲双胍被肝细胞的线粒体摄取,继而抑制呼吸链的第一复合物。净效益是减少糖异生,因为乳酸是糖异生的重要底物,所以容易解释乳酸酸中毒的发病机理。二甲双胍还能促进胰岛素与IR结合,活化受体亚基的酪氨酸激酶。促进糖原合成酶的活性核GLUT4的转位,从而改善胰岛素的敏感性。研究证实当胰岛素在细胞内经过一系列信号传递后,通过葡萄糖转运子,转运葡萄糖进来。葡萄糖在己糖激酶2作用下变成6磷酸葡萄糖。然后葡萄糖又分成两条途径,一条是氧化途径影响较少。另一条途径是作为糖原保存起来,糖尿病这一部分受的影响较大。在2型糖尿病中,除了糖原合成酶的缺陷外,葡萄糖转运子、己糖激酶、FPK、PDH等都有一定缺陷。现已证明,二甲双胍对葡萄糖转运子有一定的改善作用,对糖原合成酶也有一定的作用。

2󰀁二甲双胍对胰岛素抵抗的作用

尽管在人体中没有发现二甲双胍能改善胰岛素分泌,但有很多试验发现二甲双胍能改善胰岛素耐量。在应用二甲双胍后胰岛素没有增加,或者降低。在相同的血糖水平下所要求的胰岛素水平较低,改善了外周对胰岛素抵抗的作用。二甲双胍对胰岛素分泌的作用是基于纠正葡萄糖毒性以后的,首先是改善外周的胰岛素抵抗,然后对胰岛素分泌产生继发性作用。二󰀁10󰀁

变。结果发现HbA1c从6󰀁6%下降到6%,体重下降了3󰀁3公斤,下降了4%。而内脏的脂肪减少了16%,皮下脂肪减少了6%。内脏脂肪增多会导致游离脂肪酸增高,通过门静脉到肝脏代谢,造成胰岛素抵抗。还有研究二甲双狐对于血管壁的直接影响,在这项研究中用标记过的乙酸参与脂代谢,观察其在兔子主动脉血管壁上沉积的情况。用二甲双胍后,这种沉积明显减少。有研究观察了二甲双胍对于餐后血脂水平的影响。一组用格列吡嗪治疗,一组用二甲双胍加格列吡嗪治疗。观察的是血浆中视黄醛棕榈酸的含量,这个含量常代表乳糜微粒的含量,从而指示了血脂代谢的过程。如果中午的时候让病人进餐,进餐中的脂肪是用视黄醛棕搁酸标记过的,发现如果只用格列吡嗪治疗,其乳糜微粒以及总的脂肪含量没有明显改变。加了二甲双胍以后,血脂水平明显下降。有很多研究已经证实餐后血脂水平增高是心血管事件的危险因素,也是血栓形成的危险因素。还有研究发现注射甘油三酯后,观察到随着游离脂肪酸的增加,其血流速度减慢。当游离脂肪酸水平很低或正常情况下,腿部血管对乙酰胆碱的刺激反应非常强,有明显的血供。随着游离脂肪酸增加,这种反应就明显减弱。4󰀁二甲双胍对心血管的保护作用机理

二甲双胍可以增加小动脉的血管收缩性、灌注性以及其血管扩张性,同时二甲双胍对于平滑肌的增殖有明显的抑制作用,还能通过预防高胰岛素血症和抑制平滑肌的增殖来改善内皮细胞的功能。早已证实氨基胍对血管有一定的保护作用。因二甲双胍的结构和氨基胍十分类似,进一步研究发现血浆的白蛋白在甲基乙二醛的催化作用下会产生明显的氧化作用。如果加入二甲双胍后,这种氧化作用被抑制。同样加入氨基胍后,氧化作用也被显著地抑制,所以在抑制氧化作用上二甲双胍和氨基肌的作用非常类似。研究了2型糖尿病血浆中甲基乙二醛的水平与二甲双胍对它的影响。糖尿病心血管并发症的产生被认为和甲基乙二醛水平过高有关。发现正常对照组中甲基乙二醛的水平相对较低。2型糖尿病用饮食治疗和磺脲类、胰岛素治疗后,发现甲基乙二醛水平明显上升;加入二甲双胍,甲基乙二醛发生了显著的下降。作者认为这和二甲双胍降低心血管并发症有关。有人给患糖尿病的仓鼠平滑肌细胞注射二甲双胍来观察其对小动脉舒缩的影响。注射二甲双胍后,直径小于10微米的血管,随二甲双胍浓度的增加,其血管收缩明显增加;对于大于10微米的血管,作用虽然减弱,但仍有一定的作用。在ARIC研究中,显示是不同的PAI-1水平和颈动脉粥辽宁实用糖尿病杂志2002年第10卷第1期

样硬化的关系:PAI-1较低的时候,发生颈动脉动脉粥样硬化较少;它在最高水平时,动脉粥样硬化的水平提高15~16倍。作者认为PAI-1水平在纤溶酶原中起主要的调节作用。二甲双胍能减少PAI-1水平,在2型糖尿病人、多囊卵巢综合征、肥胖的胰岛素抵抗病人、肥胖的非糖尿病病人但有高甘油三酯血症的病人,都证实有这样的作用。二甲双胍不但对PAI-1有作用,而且对血小板、纤维蛋白原都有影响。改善血小板的聚集性、降低纤维蛋白原水平、降低血液粘滞度。二甲双胍在减少心血管危险因素方面和胰岛素抵抗病人心血管疾病的机制:󰀁预防体重增加󰀁减轻高胰岛素血症󰀁降低甘油二酯、LDL,增加HDL,降低餐后高血脂󰀁对血管内皮和/或血管平滑肌细胞可能有直接作用󰀁减轻组织的糖化/氧化󰀁使PAI-1水平正常󰀁恢复纤溶功能󰀁改善凝血/血小板功能异常。5󰀁二甲双胍对多囊卵巢综合征的作用

多囊卵巢综合征病人,其胰岛素水平增高,而且卵巢对胰岛素特别敏感。在胰岛素的过度刺激下,使卵巢发生病变,产生过多的雄激素。这些病人表现为不育、月经紊乱,痤疮、多毛症、男性化、还有雄激素的增多,这些雄激素主要是从卵巢中分泌出来的,还有高胰岛素血症、血脂紊乱等典型的胰岛素抵抗的表现。发生2型糖尿病的可能增加了7倍。心血管疾病的可能增加了4倍。用二甲双胍治疗,可以减少胰岛素对卵巢的刺激,减少雄激素的产生。在不同的种族中,如西班牙人、美国人、中国人的报道,表明二甲双胍的治疗对多囊卵巢有很好的效果。二甲双胍治疗多囊卵巢的机制包括:改善胰岛素抵抗,降低高胰岛素血症,提高葡萄糖耐量、改善卵巢血供、延长排卵周期和增加对氯底酚胺的反应性、提高荷尔蒙的廓清、减少睾丸酮和雄甾烯二酮水平、增加睾丸酮-雌二醇结合球蛋白、增加IGFBP-1、中度改善临床表现(痤疮、多毛症、腹型肥胖)。二甲双胍在治疗多囊卵巢中的益处是可以改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症,提高葡萄糖耐量,改善卵巢的血供。

参󰀁考󰀁文󰀁献

1󰀁StjthBJ,WoronoffK,WiernspergerN.Stimulationofthe

intracellularportionofthehumaninsulinreceptorbytheantidia-bticdrugetforinn.Biochemphaarmaeal󰀁1998,55:533.

2󰀁DipaoloS,MetforminAmelioratesextremeinsulinresis-tanceinapatientwithanti-insulinreceptorantibodies;descrip-tionofinsulinreceptorandpostreceptoreffectsinvivoandinvit-ro.actaendocrinolcopenh󰀁1992;126:117.

3󰀁MatthaeiS,ReiboldJP,HamannA,etal.Invivommet-formintreatmentamelioratesinsulinresistance:eidenceforpotent-iationofinsulin-inducedtranlocationandincreasedfunctionalac

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󰀁11󰀁

从UKPDS探讨与展望二甲双胍在2型糖尿病应用与杰出贡献

青岛市内分泌糖尿病研究所(266033)󰀁杨爱红󰀁董砚虎

󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁作者简介:杨爱红,女,1966年出生,本科学历,主治医师。毕业于山东医

科大学医学系,从事内分泌专业临床工作。于2000年初潍坊医学院招收为在职研究生。

󰀁󰀁双胍类药物如二甲双胍主要作用在于通过肝细胞膜G蛋白恢复胰岛素对腺甘酸环化酶的抑制作用,以减少肝糖原的异生及肝脏葡萄糖的输出,促进肌细胞葡萄

糖的无氧酵解,增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取与利用,而达到改善胰岛素抵抗和降低血糖的目的。该药不经肝脏代谢,以原形从肾脏排泄。二甲双胍于1957年开始在英国应用,于1995年在美国等国家普遍应用。同时,二甲双胍还用于治疗与胰岛素抵抗有关的其它疾病。

1󰀁二甲双胍在2型糖尿病中的应用

1󰀁1󰀁单用二甲双胍治疗2型糖尿病󰀁UKPDS证明二甲双胍(格华止)除降血糖外,还是改善2型糖尿病患者长期临床转归的药物。与传统的治疗相比,二甲双胍可减少糖尿病相关的终点事件,糖尿病相关死亡,所有原因的死亡和心肌梗塞的危险性约1/3。对肥胖糖尿病患者更能减少大血管病变的发生。与磺脲类药物的区别在于二甲双胍能减轻体重和/或减轻胰岛素抵抗。25年前Clarke和Dwncan在二甲双胍和氯磺丙脲的非随机前瞻性对照交叉试验中,观察到二甲双胍组体重平均减轻1󰀁2kg,氯磺丙脲组增加体重5󰀁3kg。这种对体重的不同作用已于1988年被Rains等所做的二甲双胍与格列本脲随机对照研究所证实。Campbell和Howlett于1995年发表了二甲双胍和磺脲类药物的分析,也包括非随机研究。他们发现二甲双胍与磺脲药在降低空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白方面并无差异,不同之处在于二甲双胍减轻体重1󰀁2kg,磺脲类

tivityofglucosetranspontersinobese(Fa/Fa)Znckerratadipocytes.Endocrinology󰀁1993;133:304.

4󰀁MatthaeiS,ReiboldJP,HaannA,etal.Invivometformintreatmentamelioratedinsulinresistance:evidenceforpotentiationofinsulin-inducedtranlocationandincreasedfunctionalactivity

药物增加体重2󰀁8kg。KlausJohansen于1999年发表了二甲双胍治疗2型糖尿病的荟萃分析,结果与以前的研究一致。因为肥胖是2型糖尿病的主要问题,所以二甲双胍在这方面比磺脲药有优势󰀁1󰀁。另外,二甲双胍能扩张血管、增加灌注;改善内皮功能;减少平滑肌增生;降低血浆游离脂肪酸;降低血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-I),减低纤溶活性,对抗血小板聚集,减少血栓形成的危险;可使血浆甘油三脂水平降低20%,低密度脂蛋白降低5%~10%,并使小而密低密度脂蛋白的比例下降。二甲双胍可能通过以上多方面的作用起到抗动脉粥样硬化的作用。

1󰀁2󰀁二甲双胍与磺脲类药物联合治疗2型糖尿病󰀁UKPDS表明早期二甲双胍与磺脲药合用可增加两者的治疗效果,若能小剂量应用可减少副作用,对某些个体可推迟胰岛素的应用。二甲双胍合用磺脲药比继用大剂量磺脲药能减少糖尿病相关死亡96%,减少所有原因死亡60%。据报道󰀁2󰀁磺脲药控制不好的糖尿病患者加用二甲双胍其空腹及餐后血糖水平明显下降,这与明显减少餐后游离脂肪酸有关,但没有血浆胰岛素水平明显变化。

1󰀁3󰀁二甲双胍与胰岛素联合治疗2型糖尿病󰀁2型糖尿病一线治疗是改变生活方式,一年后只有少数人血糖得到满意控制。二线治疗是口服降糖药,通常用磺脲药,肥胖的用二甲双胍。口服药失效后第三步用胰岛素治疗。一些胰岛素治疗的2型糖尿病仍未很好控制血糖,且并发症发生率高,尽管增加胰岛素剂量血糖仍未很好控制且能增加体重。许多研究表明磺脲药合用胰岛素能控制血糖,但不能降低血浆胰岛素水平。尽管能减少胰岛素用量,但无长期效果。有报道󰀁3󰀁胰岛素失效的2糖尿病加用二甲双胍能提高血糖控制,减少空腹血糖40%、糖化血红蛋白20%、低密度胆固

ofglucosetranspontersinobese(Fa/Fa)Znckerratadipocytes.Endocrinology󰀁1993;133:304.

5󰀁许曼英,陈家伦.胰岛素抵抗的治疗.胰岛素抵抗研讨会专题汇编󰀁P38;2001,4,解放军内分泌专业委员会主办.

(2001󰀁11󰀁28收稿)