治疗类风湿性关节炎常用药物的研究进展

治疗类风湿性关节炎常用药物的研究进展

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性、进行性、多发性、侵袭性的，以关节滑膜炎和关节外病变为主要临床表现的自身免疫性疾病，好发于中年女性，儿童和老年人也有发病，具有渐进和反复发作的特点。RA发病机制复杂，尚无特效治疗，临床上用于治疗RA的药物多种多样，新药和新疗法也层出不穷，主要包括非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、糖皮质激素、生物制剂及中药与中药制剂。国内市场治疗RA的主要药物为非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、糖皮质激素和中药制剂。中药及中药制剂治疗RA有其独特的优势，表现出整体调节、多层次、多靶点的特点，而且还能缓解和对抗西药毒副作用，近年来越来越受到人们的重视。该文综述近年来治疗RA的常用药物的研究进展和治疗特色，为今后药物治疗RA提供参考和依据。

标签： 类风湿关节炎（RA）； 非甾体抗炎药； 改善病情抗风湿药； 中药

类风湿关节炎治疗药物有非甾体抗炎药（NSAIDs）、慢作用抗风湿药物（SAARDs）、糖皮质激素、生物制剂和中药及中药制剂，国内市场的治疗药物主要为非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药物、糖皮质激素和中药及中药制剂。近年来，中药抗RA作用已愈来愈受到人们的重视，其在抗RA作用的效果显著，同时具有抗炎镇痛、免疫调节等作用，避免了西药的毒副作用，适宜长期服用，显示出了中医药治疗RA独特的优势。总结的常用中药和有效成分及其中成药见表1。

1 治疗RA的化学药

1.1 非甾体抗炎药（NSAIDs）

NSAIDs也称作一线抗风湿药。自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌非甾体抗炎药上市。NSAIDs主要是通过抑制环氧化酶（COX）活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素（PGI2）、前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2），减少前列腺素、血栓素等炎性介质的合成而具有抗炎、止痛、消肿等作用。20世纪90年代COX异构体理论的提出使选择性COX-2抑制剂用于RA治疗成为现实。这类药在发挥抗炎镇痛作用的同时较少干扰COX-1在胃肠、肾和血小板中的正常生理功能，因此胃肠不良反应较传统NSAIDs明显降低。

NSAIDs对COX-1，COX-2选择性不同，将NSAIDs分为4类：①COX-1特异性抑制剂，如小剂量的阿司匹林；②COX非特异性抑制剂，绝大多数传统的NSAIDs如布洛芬、消炎痛、双氯芬酸等；③COX-2倾向性抑制剂，如萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利；④COX-2抑制剂，如塞来昔布、罗非昔布等，另有艾瑞昔布，具有我国知识产权的一类化合物，已于2011年5月获得SFDA的批准[3]。

NSAIDs的严重不良反应可能危及患者生命，如上消化道出血、肝肾不良反应等。此外，头痛、认知障碍、过敏反应等也常使患者终止治疗，很大程度的限制了NSAIDs的使用，现如今最为常用的治疗RA为阿司匹林、美洛昔康、沙利度胺、塞来昔布。

1.1.1 阿司匹林 阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，已应用百年，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药。阿司匹林主要通过对环加氧酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1，PGH2合成酶-1）及环加氧酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2，PGH2合成酶-2）活性中心的丝氨酸残基进行不可逆的乙酰化修饰而灭活COX-1和COX-2，从而阻断前列腺素H（PGH）的生成，减少血栓烷A2（TXA2）的生成，最终抑制血小板聚集。①镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质 （如缓激肽、组胺）的合成，属于外周性镇痛药；②抗炎作用：通过抑制前列腺素或其他能引起

炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，同时抑制溶酶體酶的释放及白细胞活力等减轻炎症反应[4]。

1.1.2 美洛昔康 美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因具有好的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用[5]，主要用于轻、中度慢性钝痛，如神经痛、关节痛等，镇痛较强而持久，抗炎症急性渗出作用较吡罗昔康（piroxicam）长，总疗效优于吡罗昔康、双氯芬酸（diclofenac）、吲哚美辛（indomethacin）等药物，是控制风湿性疾病临床症状的主要药物之一。静脉注射治疗急性腰部风湿病与双氯芬酸肌内注射相比，止痛作用较强；肌内注射美洛昔康治疗急性关节疼痛疾病，疗效优于吡罗昔康；与吲哚美辛均能够缓解类风湿关节炎患者的症状和体征，疗效和耐受性相似。本品不影响软骨组织的形成或修复过程，而且在每日剂量很低时即可抑制由佐剂性关节炎引起的骨与软骨损伤[6]。在动物炎症模型（主要包括角叉菜胶、白陶土诱发的鼠后爪水肿模型、植入棉花团的鼠肉芽肿模型、角叉菜胶诱发的胸膜炎及液体石蜡为佐剂的结核分支杆菌诱发的关节炎模型），美洛昔康都显示了较强的抗炎活性[7]。1.1.3 沙利度胺 沙利度胺（Thd）因致畸作用撤出市场后又被发现在抗炎及免疫调节方面具有活性，并被美国FDA批准用于治疗麻风并发症麻风结节性红斑、类风湿性关节炎等。Thd具有抗炎活性，主要与其降低体内肿瘤坏死因子（TNF-α）的水平有关，一般通过2种途径：一是增加TNF-α mRNA的降解从而下调TNF-α的表达[8]；二是抑制TNF-α的重要激活因子NF-κB的产生，从而减少TNF-α的产生。同时，Thd还能激活T细胞受体（TCR）尤其是TH1亚群[9]。有报道称Thd与甲氨蝶呤合用治疗风湿病效果更好，有效率可达80%；与氨羟二磷酸二钠合用对常规治疗无效的患者有较好疗效[10]。Adams等[11]通过对患者体内IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α等细胞因子水平的检测得出结论，Thd对风湿病的治疗效果优于皮质激素。

1.1.4 塞来昔布 塞来昔布是在我国上市的第一个特异性COX-2抑制剂。国内外进行的多项多中心随机、双盲、安慰剂对照试验[12]中表明，塞来昔布能改善骨关节炎及类风

湿关节炎患者的VAS、患者及研究者对疾病总体状态的评价、关节炎指数等，提示塞来昔布对RA的症状和体征均有显著改善。

塞来昔布的作用机制就是抑制COX来阻止花生四烯酸合成前列腺素而抑制炎症。炎症的初始阶段会诱导COX-2生成，因而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2可引起炎症、水肿和疼痛。而塞来昔布可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。体外及体内试验表明，塞来昔布[13]与基础表达的COX-1的亲和力极弱，治疗剂量的塞来昔布不影响由COX-1激活的前列腺素类物质的合成，有很好的抗炎效果；而且不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程，尤其在胃、肠、血小板和肾等组织中。

此外，传统的NSAIDs如布洛芬、双氯芬酸；COX2选择性抑制剂如萘丁美酮、尼美舒利、罗非昔布等在临床上常用于治疗类风湿性关节炎。NSAIDs虽常作为治疗类风湿关节炎的一线药物，能减轻临床症状和某些体征是由于其抗炎作用，但不能根治炎症，对类风湿关节炎的免疫病理机制无决定性影响。从而不能防止组织损伤、关节破坏和畸形，必须尽早加用SAARDs才能有效控制病情。

1.2 慢作用抗风湿药（SAARD）

慢作用抗风湿药包括改善病情抗风湿药（DMARDs）和免疫抑制剂，该类药物可以延缓或阻止RA关节和软骨的损害。是临床RA治疗的主要措施，一般少则2～3个月，多则半年才见效。由于类风湿性关节炎（RA）的骨侵蚀多出现于起病后2年内，因此RA发病头2年是阻止关节发生不可逆损害的关键时期，并且人们发现SAARDs的毒副作用并不像过去想象的那么严重，甚至比某些非甾体抗炎药（NSAIDs）还轻，而且SAARDs的不良反应几乎都是可逆的，而关节破坏则难以逆转，因此目前有主张RA的治療应早期使用

SAARDs[14]。现如今最为常用的为甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金制剂、青霉胺等。

1.2.1 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤（methotrexate， MTX）是一种细胞毒药物，广泛用于抗肿瘤治疗，从20世纪50年代开始MTX被试用于治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA），并取得良好疗效。至今，虽然有许多新药出现，但MTX具有疗效显著、严重的副作用少、长期应用耐受性好、价格便宜等特点，目前已成为治疗RA的首选药。

在体外，MTX能上调RA患者人外周血单核细胞的IL-4及IL-10的基因表达，同时能下调IL-2及IFN-γ的基因表达。早期的体外实验显示，MTX能抑制巨噬细胞产生IL-1，直接干扰IL-1与其受体结合，抑制细胞对IL-1的反应。而且MTX通过增加腺苷释放，与腺苷A3受体结合，能促进IL-1受体拮抗剂的基因表达及合成达到抗炎的效果[15]。MTX还能通过腺苷的释放，抑制TNF-α的表达；而且MTX能直接促进人外周血单核细胞合成可溶性TNF-α受体，进一步抑制TNF-α的活性[16]。检测RA患者人外周血单核细胞分泌IL-1β的水平或IL-1ra与IL-1β的比值能预测MTX治疗RA的疗效[17]；治疗前IL-1β水平增高或IL-1ra与IL-1β的比值较低的患者对MTX治疗敏感、疗效好，间接支持MTX通过细胞因子达到抗炎作用。

1.2.2 来氟米特 来氟米特（商品名：爱若华）由美国欣凯公司研制，长征-欣凯制药有限公司生产，是一种新型免疫抑制剂，副作用少，疗效与MTX相似，耐受性优于MTX。美国FDA于1998年批准该药用于治疗类风湿性关节炎，中国SFDA于1999年批准在中国上市。来氟米特口服吸收后在肠壁和肝脏内通过打开异恶唑环迅速转化为活性代谢物，通过代谢物在体内发挥主要的药理作用。活性代谢物可抑制T淋巴细胞的蛋白酪氨酸激酶的活性，但对T淋巴细胞淋巴因子的产生和IL-2受体的表达无抑制作用。对类风湿关节炎患者的临床研究发现，来氟米特可以抑制中性粒细胞的趋化性和ICAM-1，ECAM-1的表

达，减少局部巨噬细胞的数量，对TNF-α，IL-1β和MMP-1的表达的抑制以及降低MP-1/TIMP-1（金属蛋白酶-1/金属蛋白酶组织抑制剂-1）的比值的作用与疗效相关[18]。其他实验显示，来氟米特不影响人粒细胞的吞噬作用[19]。

来氟米特治疗类风湿关节炎的主要不良反应有：皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。所产生的不良反应是可逆的，大部分在用药过程中恢复正常，部分患者在疗程结束后恢复，其对白细胞和转氨酶的影响呈一过性[20]。

1.2.3 柳氮磺吡啶 柳氮磺胺吡啶（salicylazosulfapyridine，SASP）是磺胺吡啶（SP）与5-氨基水杨酸（5-ASA）的偶氮络合物，最早于40年代被试用于类风湿性关节炎的治疗。SASP的抗炎作用同MTX类似，通过抑制嘌呤合成过程中5-氨基咪唑-4-甲酰基核苷酸转甲酰基酶（AICAR Tfase）引起细胞内AICAR聚集以及腺苷释放增多，腺苷与炎症细胞表面的A2型腺苷受体结合，从而抑制炎症细胞活性[21]，如嗜中性粒细胞的黏附作用受抑。SASP还可抑制多种细胞因子的释放，如白细胞介素（IL）-2，IL-1，IL-6，IL-12和TNF-α[22]，这些细胞因子作为前炎症因子，是导致RA发生发展的重要因素。SASP还可抑制核转录因子（NF-κB）活化，而NF-κB是一种重要的核转录因子，调控多种重要免疫因子的表达[23]。此外，四环素类抗生素（青霉胺、金制剂、环孢素和米诺环素）和抗疟药（临床上常用的是羟氯喹和氯喹）等亦是用于RA治疗的DMARDs。

2 糖皮质激素

糖皮质激素（GCs）是类风湿关节炎治疗中的双刃剑，既可迅速缓解关节肿痛等症状，又可能引起明显的不良反应。糖皮质激素既是正常人体内重要的生理物质，又是临床广泛应用的免疫抑制剂。在体内，由肾上腺皮质球状带分泌的类固醇激素，主要包括皮质醇和皮质酮。临床作为药物使用的糖皮质激素主要包括氢化可的松、泼尼松（强的松）、地塞米

松等。近年来研究表明，糖皮质激素并不是仅有免疫抑制功能，而是对机体有双向调节作用。糖皮质激素的双向作用主要体现在抗炎与促炎以及对于免疫细胞和免疫应答过程中的不同调节作用。作为抗炎剂，糖皮质激素可以下调某些促炎因子的表达，如IL-1β，TNF-β，干扰素-α（IFN-α）和IFN-β等[24]。一些与炎症反应有关的趋化因子，如IL-8，巨噬细胞炎症蛋白（MIP-1β），MIP-3β，单核细胞趋化蛋白-2（MCP）-2，MCP-3，MCP-4，胸腺活化调节趋化因子也可以被糖皮质激素下调[25-26]。TGF-β，IL-10和IL-10R等可以抑制促炎因子产生的物质，其表达则被上调。最新研究却发现糖皮质激素也具有促炎作用。它可以大幅度上调一些细胞表面或者胞内的细胞因子受体基因的表达，如IL-1RⅠ，IL-8R，IFN-αR，集落刺激因子受体（CSFR）Ⅱ，IFN-γRⅠ，IFN-γRⅡ以及IL-6型受体的gp130亚基和TNF家族成员家族的成员。

3 生物制剂

近几年北美和欧洲先后批准了几种治疗RA的生物制剂上市，如肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂和白细胞介素21受体拮抗剂（IL21Ra），它们在治疗RA的临床疗效方面令人鼓舞，TNF生物阻滞剂有英夫利昔单抗（infliximab）、依那西普（etanercept）、阿达木单抗（adalimumab）。TNF生物性阻滞剂的最大不良反应是感染，可诱导产生药物性狼疮，故系统性红斑狼疮患者等不宜使用。目前上市的白细胞介素21受体拮抗剂IL21Ra（商品名anakinra）经临床试验已证明有效并且安全，anakinra最大的优点是它不仅可以控制关节症状，同时还可以减低骨结构的破坏，因此亦被推荐为治疗RA的另一种新的DMARDs。常见的不良反应为注射部位反应，严重的不良反应主要为严重感染和中性粒细胞减少[27]。

4 常用中药及其有效成分

目前，在临床上使用化学药物治疗RA已取得了一定的成效，短期疗效尤为显著，但

易反复，不良反应多。近年来，中药抗RA作用已成为研究热点，大量的药理学研究表明，中药的主要有效成分，如苷类、生物碱、黄酮及萜类等具有抗炎、镇痛和免疫调节等作用，中药复方在抗RA作用的效果显著，其化学成分多样，药理活性广泛，具有疗效可靠，且具有毒性低、取材广、价格低等优点。

4.1 苷类

以苷类为主要有效成分的中药有多种，其中使用较多的包括：含雷公藤多苷的雷公藤；含木瓜苷的木瓜；含刺五加苷的五加皮和刺五加；含白芍总苷的白芍；含三七总皂苷的三七以及含薯蓣皂苷的穿山龙等。

雷公藤对炎症本身有直接的对抗作用，对炎症时的血管通透性增加、炎症细胞趋化、前列腺素（PGE2）和其他炎症介质的产生和释出、血小板聚集及炎症后期的纤维增生等具有明显的抑制作用[28]。雷公藤中的三萜类成分雷公藤红素对免疫功能有明显抑制作用，雷公藤内酯醇可以降低多种炎症因子的生成，抑制免疫细胞增殖，诱导细胞凋亡等多种免疫抑制效应[29]。雷公藤多苷能抑制辅助性CD4 T细胞功能，改善CD8T细胞功能，下调CD4/CD8的比例而产生临床效应[30]。雷公藤多苷使患者机体内存在的各免疫细胞亚群之间的病理性平衡产生改变，纠正免疫系统紊乱，这也许是雷公藤多苷治疗免疫性疾病的药理学基础[31]。它还能抑制血管新生、减缓滑膜血管翳的形成与增殖，减轻其对关节软骨及骨的侵蚀破坏作用，发挥对RA的治疗作用[32]。

木瓜的主要有效成分为木瓜苷（glucosides of cheanomeles speciosa， GCS），具有較强的抗炎、镇痛和免疫调节等药理作用。GCS作用的主要靶细胞是关节滑膜细胞[33]，它可显著降低佐剂性关节炎（adjuvant arthritis， AA）大鼠致炎关节滑膜细胞的PGE2和TNF-α的水平，抑制细胞亢进的代谢、增殖和分泌功能而达到其治疗RA作用[34]。杨

德才等[35]对木瓜治疗300例类风湿关节炎患者临床观察发现，木瓜对RA治疗总有效率达到85.26%，显效率达53%，与诺松对照组比较，两者疗效无显著差异，证明其对RA具有良好的治疗作用。

五加皮和刺五加均为临床常用中药，五加皮参与了机体的体液免疫，可激发T，B-淋巴细胞的生物学功能，对T，B-淋巴细胞增殖反应有增强效应[36]；可显著促进脾IgM分泌细胞产生，明显提高NK细胞活性以及增强ConA刺激脾细胞产生HL-2[37]。刺五加具有较强的调节免疫功能，研究显示，刺五加多糖（ASPS）具有极强的免疫调节及抗氧化活性，对淋巴细胞增殖有抑制作用。刺五加皂苷（ASS）可提高的免疫功能，对血液内淋巴细胞增殖具极强的促进作用[38]。

此外，前文提到的含白芍总苷的白芍；含三七总皂苷的三七以及含薯蓣皂苷的穿山龙在抑制IL-1，TNF-α和PEG2的都呈现出了很好的活性，证明其对RA具有良好的治疗作用[39-41]。

4.2 生物碱类

4.2.1 乌头碱 含乌头碱的中药有川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿等，镇痛效果的有效成分为乌头碱类生物碱，朱凡等[42]采用冰醋酸所致小鼠腹腔疼痛模型研究乌头碱醇质体的镇痛作用，结果表明：乌头碱醇质体能延长小鼠扭体的潜伏期，减少扭体次数，说明乌头碱醇质体对冰醋酸引起的疼痛有明显的镇痛作用。徐红萌和姜慧卿[43]实验发现附子通过κ-阿片受体介导，对神经病理性疼痛大鼠产生镇痛作用。周丽娜等[44]研究表明，乌头桂枝汤对类风湿性关节炎引起的疼痛有很好的作用。张宏等[45]研究发现，川乌水煎液能显著减少冰醋酸所致小鼠扭体次数，并延长小鼠扭体潜伏期，明显提高小鼠热板痛阈值，并且其镇痛作用与川乌的煎煮时间和给药量呈显著的相关性。辜学敏等[46]研究表明甘草

附子汤对大鼠佐剂性关节炎有治疗作用，说明附子具有良好的抗RA作用。川乌临床上多用于治疗风湿性及类风湿性关节炎等炎症疾病。毛理纳等[47]研究发现，乌头汤能够显著抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀程度，及蛋清所致大鼠足趾肿胀。毛小平等[48]研究发现，制川乌按不同比例与水牛角配伍后，均对巴豆油和鸡蛋清分别致小鼠耳肿胀和足趾肿胀有明显的抑制作用。4.2.2 青藤碱 青风藤为防己科植物青藤或毛青藤等的藤茎，青藤碱（sinomennine， SIN）是其主要有效成分，实验证明SIN主要通过以下作用机制来抗RA：SIN能显著降低大鼠关节浸液内NO，PGE及细胞因子IL-1β和TNF-α水平[49]；抑制血清中促炎症细胞因子IL-1β和IL-6的产生[50]；抑制活动性RA患者中血清TNF-α，IL-1β的产生从而减少滑膜炎症[51]；Ou等[52]研究表明，SIN通过抑制与细胞黏附分子147 （CD147）紧密相关的金属蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9的表达，从而显著降低CD147的活性，进而抑制活性的人单核细胞白血病（THP-1）细胞的侵入及转移发挥治疗RA作用。

大量实验证实多种含生物碱的药物具有明显的抗炎和镇痛药效，为各含生物碱的药物用于类风湿性关节炎的治疗提供了实验依据。另有含马钱子碱的马钱子[53]以及龙胆碱的秦艽[54]等都是常用的治疗类风湿性关节炎的药物，研究证明有着显著疗效。

4.3 马兜铃酸

马兜铃科的药材寻骨风、广防己、马兜铃、关木通、青木香、朱砂莲已检出含马兜铃酸，细辛、天仙藤检出含马兜铃酸类物质，因马兜铃酸具有肾毒性，限制了药物的应用，其中应用最为广泛的为寻骨风。

寻骨风为马兜铃科多年生攀援草本植物绵毛马兜铃的根茎，用于风湿痹痛，肢体麻木，筋骨拘挛，跌打损伤疼痛。陈铎葆等[55]采用热板实验、扭体实验观察寻骨风的镇痛药效，

采用佐剂性关节炎实验观察寻骨风的抗炎药效，结果显示其有很好的镇痛抗炎药效，刘菊福等[56]研究证实寻骨风注射液对醋酸所致的扭体反应、二甲苯所致小鼠耳廓肿胀及大鼠酵母性关节炎均有抑制作用，申庆亮等[57]对寻骨风镇痛消炎作用有效部位研究顯示寻骨风主要抗炎镇痛部位在总生物碱。

马兜铃酸毒副作用较大，主要是致肾小管上皮细胞DNA损伤、肾间质纤维化以及致肿瘤作用，可给患者带来不可逆的肾脏损害，极大的限制了含马兜铃酸的中药的使用，如关木通、广防己在很多中成药中已禁止。

4.4 其他

青蒿素从青蒿中提取分离得到的是一种倍半萜有效单体，本身无药理作用，但其衍生物双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿乙醚，是有过氧桥的新型倍半萜内酯化合物，具有抗炎、免疫抑制等作用。含青蒿的中成药有清感丸、十四位羌活风湿酒和广州神曲。有学者发现双氢青蒿素能明显抑制蛋白激酶B （Akt）及NF-γB转录因子的活化而促进关节滑膜细胞凋亡[58]。双氢青蒿素与非甾体抗炎药物布洛芬配伍能加强其降低AA大鼠关节滑膜IL-1，TNF-α表达的能力，从而缓解RA症状[59]。有学者[60]研究证实，在RA滑膜细胞中，青蒿琥酯显著抑制LPS诱导的NF-γB活化从而抑制TNF-α分泌治疗RA滑膜炎症。崔向军等[61]用青蒿琥酯治疗87例活动性RA临床观察表明，青蒿琥酯治疗RA有较好的临床疗效，其治疗作用不亚于羟氯喹。

独活常用于治疗RA，其主要成分为香豆素类，另外含量较高的就是挥发油类。孙文畅等[62]研究表明独活挥发油能够阻断炎症反应下的PEA下降，升高PEA水平，能抑制TNF-α，iNOS，IL-6 mRNA表达。范莉等[63]研究表明独活挥发油高、低剂量可显著抑制蛋清所致的大鼠足肿胀，具有良好的抗炎作用；独活挥发油高剂量组可显著减少醋酸所

致的小鼠扭体次数，镇痛率可达76.8%。王爱武等[64]研究表明独活寄生汤可明显抑制佐剂性关节炎大鼠原发性和继发性足趾肿胀、抑制毛细血管通透性增加、减轻小鼠耳廓肿胀度，减少小鼠扭体反应次数及福尔马林致痛试验的第二时相的疼痛强度。独活挥发油的抗炎作用研究为研制较为理想的抗炎镇痛新药提供了药理学基础，使独活这味古老的中药发挥出更大的作用。

桑寄生的主要有效成分为黄酮类。桑寄生传统主要用于风湿痹证、崩漏经多、妊娠漏血、胎动不安等证。桑寄生的配伍临床上常用于治疗风湿性及类风湿性关节炎等疾病。陈有岭[65]采用自拟黄芪熟地寄生汤（黄芪、桑寄生、熟地、乌梢蛇、乳香等）加减内服配合外敷治疗类风湿性关节炎，呈现了显著的疗效，且不良反应明显减少和减轻。巨鲜婷[66]采用小鼠热板法、扭体法、腹腔毛细血管通透法和耳肿胀法对不同剂量桑寄生浸膏的抗炎和镇痛作用进行考察，结果显示桑寄生浸膏具有显著的镇痛和抗炎作用，效果与阿司匹林相近，可作为治疗风湿用药。

此外，还有很多中药及其有效成分都具有一定的抗RA作用，如苷类中，含柴胡皂苷的柴胡、含山茱萸总苷的山茱萸、含竹节参总苷的竹节参；生物碱类中，含苦参碱的苦参；多糖类中，含灵芝多糖的灵芝；含萜类的伸筋草、青蒿以及以川芎嗪为主要成分的川芎在治疗类风湿关节炎方面有着显著的有效，有待于进一步更为深入的研究。

5 讨论

近年来，对于类风湿关节炎的治疗的研究发展迅速，新药和新疗法层出不穷，极大的改善了病人的病情，但RA发病机制复杂，尚无特效治疗，目前仍主要以减轻疼痛、控制病情为主。类风湿关节炎治疗药物有NSAIDs，SAARDs，糖皮质激素，生物制剂和中药制剂，国内市场的治疗药物主要为NSAIDs，SAARDs，糖皮质激素和中药制剂，欧美国

家所用的生物制剂在我国临床应用较少，主要原因是生物制剂治疗成本高昂，平均费用为20万/年，相对于恶性肿瘤等疾病，普通患者难以主动接受生物制剂治疗。

非甾体类抗炎免疫药，是治疗类风湿性关节炎疾病的一线用药，这类药物具有止痛和抗炎的特性，从而可减轻关节疼痛和肿胀，但不能改变疾病进程或阻止关节破坏，因此不能单独应用。此类药一般数日内即可起效，又称快作用药。并且长期用药不良反应的几率会显著增加，如阿司匹林、扑热息痛和贝诺酯，为内在肝脏毒性药物。在风湿科中广泛使用的非甾体类抗炎药COX-2抑制剂有致心血管病风险，应避免长期用药，严格控制剂量，使疗效/剂量最大化。SAARDs包括改善病情抗风湿药及免疫抑制剂，它们的共同特点是：可缓解临床症状，但起效慢，影响患者的自身免疫过程，对临床客观指标如血沉、C反应蛋白、类风湿因子等的改善有作用，是临床治疗风湿病的主要药物，几乎所有的慢作用抗风湿药均可引起药物性肝损伤，但其发生率依药物的品种而有所不同。糖皮质激素可引起物质代谢和水盐代谢紊乱，出现类肾上腺皮质功能亢进综合征，如浮肿、低血钾、高血压、糖尿、皮肤变薄、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、肌无力和肌萎缩等症状，一般不需特殊治疗，停药后可自行消退。但肌无力恢复慢且不完全。中医药治疗RA有其独特的优势，表现出整体调节、多层次、多靶点的作用，而且还能缓解和对抗西药毒副作用。大量的实验研究表明，很多中药及其制剂有促进软骨与骨质的修复，增加骨密度，抑制血管增生，增强纤维蛋白溶解，抗炎镇痛，免疫调节等作用[67]。但是还存在一定问题，如诊断标准缺乏统一性，诊疗标准的紊乱，特别是疗效判定的不一致，造成临床研究结果的可信度低，重复性差；缺乏明确的药理、药效学研究，对产生药理作用的物质基础不清楚，中药治疗RA是抗炎作用还是免疫调节缺乏明确的阐述。目前雖然没有完全治愈类风湿性关节炎的药物，但是在治疗的时候应该把握最佳时期，预防出现不可逆性关节损坏的情况。RA的治疗应遵循规范化治疗的原则，即早期治疗，联合用药，个体化治疗，新药的使用。一方面通过一线非甾体抗炎药（NSAIDs）缓解关节肿痛症状，另一方面应及时联合能缓解病情的抗风湿药（DMARDs）控制病情进展。选择疗效好而又无明显不良反应的个

体化治疗方案是控制病情、改善RA预后的关键。对于传统药物治疗效果不佳的RA患者，应及时使用新型抗风湿药物。在临床上大多联合应用各类抗风湿药对类风湿性关节炎患者进行治疗，各治疗药物互补不足，达到降低毒副作用，改善患者症状，有效控制病情发展的目的。

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Research progress of drugs commonly used to anti-rheumatoid arthritis

CHI Li-qun， ZHOU Bin， GAO Wen-yuan， LIU Zhen

（School of Pharmaceutical Science and Technology， Tianjin University，

Tianjin 300072， China）

[Abstract] Rheumatoid arthritis （RA） is a kind of chronic， progressive， multiple， invasive autoimmune disease with two chief clinical manifestations arthrosynovitis and ex-arthrosis， easy to occur in middle-aged women， also occur in children and the elderly， is characterized by progressive and break out repeatedly. RA pathogenesis is complex， there is no special treatment， used in treatment of RA drug varied， new drugs and new therapies also emerge in endlessly， main including non-steroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDs）， slow action anti-rheumatism medicine （SAARDs）， glucocorticoids （GCs）， biological agent， traditional Chinese medicine and traditional Chinese medicine preparations， domestic market for rheumatoid main drug treatment are NSAIDs， SAARDs， GCs， traditional Chinese medicine and traditional Chinese medicine preparations. Traditional Chinese medicine and traditional Chinese medicine preparations for the treatment of RA have its unique advantages， show the characteristics of overall adjustment， multi-level and multiple targets， and also can alleviate and against side effects of western medicine. In recent years， more and more get people′s attention. This paper reviewed the research progress and treatment features of commonly used therapeutic agents for the treatment of RA in recent years， which provides reference and basis for future medicine anti-RA.

[Key words] rheumatoid arthritis （RA）； non-steroidal anti-inflammatory drugs； disease modifying anti-rheumatic drugs； traditional Chinese medicine

doi：10.4268/cjcmm20141512