・２９２・垦匪』ｂ型堂苤查！！！！堡垒旦筮箜鲞筮兰翅丛！旦盟ｉ塑：垒匹！Ｑ！！：ｙ！！：塑ｔ塑！：兰・综述・难治性儿童朗格汉斯组织细胞增生症的治疗进展吴方方（综述）高怡瑾（审校）ｃｅｌｌ【摘要】难治性朗格汉斯组织细胞增生症（Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ，ＬＣＨ）是指具有多脏器浸润尤其是具有危险器官（骨髓、肝、脾）浸润和初治治疗失败的ＬＣＨ病例，预后极差，及时有效的治疗是患者存活的关键。目前有单药克拉屈滨（２一ｃｈｌｏｒｏｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ，２一ＣｄＡ）、２－ＣｄＡ联合大剂量阿糖胞苷、消炎痛、造血干细胞移植、靶向治疗等多种二线治疗方案。该文就近年儿童难治性ＬＣＨ的相关治疗方案进展进行综述。【关键词】难治性朗格汉斯组织细胞增生症；治疗；克拉屈滨；吲哚美辛；ＪＬ童ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｓｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓＷｕＦａｎｇｆａｎｇ，ＧａｏＹｉｊｉｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＣｈｉｌｄｒｅｎ’ＳＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００１２７，ＣｈｉｎａＴｌｌｅｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｏｆｒｅｆｒａｃｔｏｒｙＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｓ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ｐｅｎｄｓｏｎｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ（ＬＣＨ）ｉｓａｒｉｓｋｏｒｇａｎｓ（ｂｏｎｅｍａｒ－ｒｏｗ，ｌｉｖｅｒ，ｓｐｌｅｅｎ）ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔａｎｄｔｈｅｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆａｉｌｕｒｅ．Ｉｔｈａｓｖｅｒｙｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｄｅ・ｔｉｍｅｌｙａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｓａｌｖａｇｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＣｕｒｒｅｎｔｌｙｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙＬＣＨｉｎｃｌｕｄｅｓｉｓｏｌａｔｅｄ２一ｃｈｌｏｒｏｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ，２－ｃｈｌｏｒｏｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈ—ｄｏｓｅｃｙｔａｒａｂｉｎｅ，ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ，ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｎｄｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｅｒｅｆｒａｃｔｏｒｙＬＣＨｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＣｈｉｌｄｒｅｎＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ；Ｔｈｅｒａｐｙ；２一ｃｈｌｏｒｏｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ；Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ；郎格汉斯细胞组织细胞增生症（Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌ１００％，但难治性ＬＣＨ预后仍然极差㈨。表１受累器官造血系统（伴或不伴骨髓受累＋）ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ，ＬＣＨ）是一组以郎格罕斯细胞克隆性增生和聚集为特点的疾患，多见于儿童，估计儿童每年发病率是（３～５）／１０００ＬＣＨ器官受累定义定义０００…。该病临床表现差异大，轻者仅累及皮肤，重者累及多器官并造成重要脏器功能损害口Ｊ。多系统受累、器官功能异常以及初始治疗失败多提示预后不良，且未经治疗者病死率高达９２．１％１３Ｊ。本文就近年儿童难治性ＬＣＨ的相关研满足以下２点或２点以上：贫血：Ｈｂ＜１００ｇ／Ｌ，婴儿＜９０ｇ／Ｌ（除外其他原因，如缺铁性贫血）白细胞减少：ＷＢＣ＜４．０×１０９／Ｌ血小板减少：ＰＬＴ＜１００×１０’／Ｌ肋缘下２ｃｍ以上（锁骨中线），超声证实满足以下至少ｌ项：肋缘下３ｃｍ以上（锁骨中线），超声证实肝功能受损（如，胆红素升高，或低蛋白血症＜５５∥Ｌ，或低白蛋白血症＜２５ｇ／Ｌ，或肝酶升高，或水肿，或腹水）肝脏组织病理证实枢状突和（或）脊柱病变，伴有椎管内软组织肿块。指头颅各骨（包括眼眶、颞骨／乳突、蝶骨、颧骨、筛骨、上颌骨、鼻窦或前颅窝或中颅窝）受损，且ＭＲＩ示颅内软组织受侵。穹窿受损不包括在内脾脏受累肝脏受累究进行综述，文章中涉及的疾病定义、疗效评价和疾病状态评估标准均参照国际组织细胞协会制定的标准。１难治性ＬＣＨ定义及预后特殊部位中枢神经系统危险受损部位ＬＣＨ临床表现多种多样，其确诊主要依靠病变组织活检进行组织学和免疫组化检查Ｈ１。难治性ＬＣＨ多为２岁以内发病，具有多脏器浸润尤其是危险器官（骨髓、肝、脾）浸润，对含长春花碱和泼尼松的一线治疗经常无效的病例＂。７Ｊ。目前对难治性ＬＣＨ国内外尚无确定的二线治疗方案。最新的ＬＣＨ一Ⅲ研究结果显示，没有危险器官受累的多系统ＬＣＨ患儿的５年总体生存率（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）已达ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４４０８．２０１６．０４．００８作者单位：２００１２７上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科注：＋指骨髓涂片上ＣＤｌａ阳性；噬血细胞多见于疾病进展期。表２疾病状态ＬＣＨ疾病状态定义定义（∞。≤鬻懋，ＮＡＤ）没有任何疾病表现鬈嘉樊黼卸献疾病消退活动病变，、（ａｃｔｉｖｅｄｉｓｅｎｓｅ．ＡＤ）临床症状和体征消退中，没有新的病变临床症状持续，没有新的病变症状和体征进展和（或）出现新的病变病情无变化””５“ｏ…疾病进展万方数据垦匪』Ｌ科堂苤查垫！！生堡旦筮塑鲞筮！翅丛！型堕：垒匹！Ｑ！！，∑壁！：塑：盟！：堡表３ＬＣＨ疗效评估定义疗效评估定义好转完全缓解无活动病变（ＮＡＤ）消退活动病变，好转（ＡＤ，ｂｅｔｔｅｒ）中间反映混合型有的病变消退，但有新的病变出现稳定型不变加重进展症状和体征进展和（或）出现新的病变２难治性ＬＣＨ的治疗方案２．１国际组织细胞协会研究方案回顾１９９０年以来国际组织细胞协会就难治性ＬＣＨ的治疗方案进行了一系列研究，其中ＬＣＨ—Ｉ—ｓ（１９９４．１９９８）、ＬＣＨ．Ｓ．９８（１９９９—２００５）和ＬＣＨ．Ｓ－２００５（正在进行中）方案是国际组织细胞协会针对难治性ＬＣＨ比较知名的系列研究。ＬＣＨ・Ｉ—Ｓ研究没有获得任何有意义的结果，ＬＣＨ．Ｓ－２００５方案中（仍在募集患者中，是对难治患儿采用克拉屈滨联合大剂量阿糖胞苷的临床研究）。现本文主要介绍ＬＣＨ—Ｓ－９８方案。ＬＣＨ．Ｓ－９８方案的主要目标是研究克拉屈滨（２一ｃｈｌｏｒｏｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ，２－ＣＤＡ）单药治疗初始治疗失败的ＬＣＨ患儿的有效性（Ⅱ期临床研究）。入组患儿包括２类：（１）初发且经ＬＣＨ—Ｉ、Ⅱ、ⅡＩ治疗失败的难治性ＬＣＨ患儿，治疗失败是指入组之前至少接受过除２－ＣＤＡ之外的３种化疗药物（强的松、长春花碱、依托泊苷或甲氨蝶呤）治疗６周，最终复发。（２）一些处于慢性活动性状态（反复复发，复发次数＞２次）的低危组患儿（没有危险器官累及）。治疗方案如下：２－ＣｄＡ５ｍｇ／（ｍ２・ｄ），每个疗程５ｄ；每２１ｄ为一个疗程，最长应用６个疗程；每２个疗程进行１次疾病评估。研究结果显示，复发时无危险器官受累和有危险器官受累患儿的２年ＯＳ分别为９７％和４８％（Ｐ＜０．０００１）一１。应用２－ＣｄＡ时大于２岁和小于２岁患儿的２年ＯＳ分别为６５％和３０％（Ｐ＜０．０２５）…Ｊ。由此，得出以下结论：（１）危险器官是否受累是难治性ＬＣＨ患儿的最主要预后因素；（２）对于复发时有危险器官受累的患儿，单药２一ＣｄＡ治疗预后仍然不良，其中对单药２－ＣｄＡ治疗无反应者，病死率极高，需要更强烈的挽救治疗方案；（３）开始２－ＣｄＡ治疗的年龄及从诊断到使用２－ＣｄＡ的时间与患儿的反应和生存率有关。２．２其他国家或组织的研究方案回顾法国Ｅｇｅｌｅｒ等¨则的研究是比ＬＣＨ－Ｉ．ｓ（１９９４—１９９８）更早的相关研究（回顾性研究），其目的主要是研究大剂量阿糖胞苷（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ，Ａｒａ—Ｃ）联合长春新碱及泼尼松治疗具有器官功能障碍的弥散性ＬＣＨ的有效性。该万方数据研究共人组５２例ＬＣＨ患儿，其中８例有多器官功能障碍，１０例有多系统累及但无器官功能障碍。最终结果显示，８例有多器官功能障碍者中５例疾病缓解，１０例有多系统受累但无器官功能障碍者８例疾病缓解。近年，２－ＣｄＡ无疑是难治性ＬＣＨ治疗的研究热点。日本学者Ｉｍａｍｕｒａ等…１的研究对象是经日本儿童白血病／组织细胞研究组（ＪＰＬＳＧ）制定的ＪＬＳＧ一０２方案治疗后的难治性ＬＣＨ病例１７例（９例有多系统且包括危险器官受累即ＭＳ＋，４例有多系统受累但不包括危险器官即ＭＳ－，４例有多处骨累及即ＭＦＢ）。多数病例采用单药２－ＣｄＡ治疗，少数患儿采用２－ＣｄＡ联合大剂量Ａｒａ・Ｃ治疗。研究结果示，５例ＭＳ＋患儿经单药２－ＣｄＡ治疗后３例达到无疾病活动状态，１例疾病无反应，１例疾病进展，后２例经造血干细胞移植最终达到无疾病活动；８例ＭＳ一或ＭＦＢ患儿经单药２－ＣｄＡ治疗后６例达到无疾病活动，２例疾病无反应；４例ＭＳ＋患儿经２－ＣｄＡ联合大剂量Ａｒａ—Ｃ治疗后２例达到无疾病活动，２例疾病无反应。此外，Ｂｅｒｎａｒｄ等【ｌ引也对１０例有造血系统受累的难治性ＬＣＨ患儿采用２－ＣｄＡ联合大剂量Ａｒａ—Ｃ进行治疗。治疗方案为２－ＣＤＡ９ｍｇ／（ｍ２・ｄ），Ａｒａ—Ｃ１０００ｍｅ，／（ｍ２・ｄ）；每疗程５ｄ，２８ｄ一疗程；２疗程后进行评估，然后进入个体化治疗。结果显示，７例达到无疾病生存状态。此项研究的结果被国际组织细胞协会所采纳，正是在这个方案的基础上诞生了目前的ＬＣＨ—Ｓ一２００５方案。除２－ＣｄＡ之外，近年还有将氟法拉滨用于难治性ＬＣＨ（包括对２－ＣｄＡ耐药的病例）的成功报道［１３Ｉ。同２－ＣｄＡ一样，氟法拉滨也是一种脱氧核苷酸类似物，它具有更广泛的抗增殖及促凋亡效应，在细胞动力学上其对磷酸化代谢物的保留时间更长，故可以提高其类似物２－ＣｄＡ的疗效并降低其不良反应，所以对２－ＣｄＡ耐药的伴危险器官受累的难治性ＬＣＨ亦可有效。另外也有报道应用沙利度胺成功治疗１例成年难治性皮肤病变患者¨４。。２．３消炎痛在单独累及骨的难治性ＬＣＨ中的应用消炎痛是一种非甾体类抗炎药，其通过抑制环加氧酶从而阻断花生四烯酸．前列腺素通路，进而起到抗炎止痛作用。早年的小样本研究中，１０例累及骨的ＬＣＨ儿童（６例只有单个脏器的骨侵犯，４例累及包括骨、皮肤等的多个脏器）接受消炎痛１—２．５ｍｇ／（ｋｇ・ｄ）治疗，其中８例在４周结束完全缓解¨５Ｉ。由此提示，消炎痛对累及骨、皮肤的ＬＣＨ有效，对于累及单个非危险脏器的ＬＣＨ可能成为一线治疗药物。垦区』Ｌ挝堂苤盍！！！！生堡旦筮箜鲞筮堡翅！堕！塑！ｉ塑：垒匹！Ｑ！！ｚ！！！：塑ｚ塑旦：兰近年有研究显示，消炎痛对于复发在骨或者皮肤的难治性ＬＣＨ同样有效。３８例有症状的骨累及（单系统，初治／复发，≤３个骨病灶；非特殊部位）患儿，采用消炎痛２ｍｇ／（ｋｇ・ｄ）治疗，平均治疗时间４月。结果显示，８周治疗结束初发在骨的２２例患儿中，１８例达到无疾病生存，３例部分缓解，１例疾病进展；８周治疗结束复发在骨的１６例中全部达到无疾病生存。可见，消炎痛对于单独累及骨的ＬＣＨ（初发在骨或者复发在骨）非常有效¨６｜。将消炎痛应用于累及骨的ＬＣＨ，可以避免其接受系统的化疗¨５｜。未来，对于单独骨累及ＬＣＨ的多中心研究中，消炎痛可能成为一线治疗药物。２．４移植在难治性ＬＣＨ治疗中的应用虽然，对于难治性ＬＣＨ的临床研究已经使这部分患儿的预后有了很大改善。但整体而言，无危险脏器累及的复发患儿二线方案挽救治疗效果良好，而具有危险脏器累及的复发患儿，挽救化疗失败率仍较大，对此组患儿造血干细胞移植可能是一种可行方法¨７｜。日本一项研究，采用造血干细胞移植（１３例异基因造血干细胞移植，２例自体造血干细胞移植）治疗１５例儿童难治性ＬＣＨ，１０年ＯＳ达７３．３％，其中９例累及危险器官者，１０年ＯＳ为５５．６％，６例累及非危险器官者移植后１０年ＯＳ为１００％【１８］。另一项研究也显示，对于多脏器浸润的ＬＣＨ，造血干细胞移植比化疗获得更高的疾病控制率¨９Ｉ。目前认为，造血干细胞移植可能是一种可以改善难治性ＬＣＨ预后的新的挽救治疗方法－ｌ８Ｉ，但移植相关死亡的风险较大［１９。。而且，由于相关研究的样本量均较小，需要更多大样本、多中心研究来确认造血干细胞移植对于难治性ＬＣＨ的疗效。故目前造血干细胞移植仅限于挽救化疗失败的难治性ＬＣＨ，其临床应用处于研究阶段。２．５靶向治疗在难治性ＬＣＨ的应用近年来靶向治疗在难治性ＬＣＨ治疗中的应用也有一定进展。有研究报告，免疫组织化学上高表达血小板源生长因子受体仅和Ｂ或ｃ．ＫＩＴ的ＬＣＨ患者对伊马替尼有效ｍＪ。此外，针对ＢＲＡＦ基因（５０％一７０％儿童ＬＣＨ具有ＢＲＡＦ基因突变）的靶向治疗也正在临床研究中（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖＮＣＴ０１６７７７４１）。有报道应用ＢＲＡＦ激酶抑制剂治疗１例Ｅｒｄｈｅｉｍ—Ｃｈｅｓｔｅｒ病伴ＬＣＨ皮肤病变的患者，治疗结束后，经皮肤活检证实患者的ＬＣＨ病变很快消失旧１Ｉ。但目前为止，靶向治疗尚未取得预期疗效¨７｜。３小结综上所述，临床研究已经使难治性ＬＣＨ的预后有了一定的改善。但对于具有危险脏器累及的难治性万方数据ＬＣＨ患儿，病死率仍很高。２－ＣｄＡ联合大剂量Ａｒａ－Ｃ、氟法拉滨、靶向治疗和造血干细胞移植等治疗方法都是目前的Ｉ临床研究热点。但这些治疗方法是否能使患儿明显获益，还有待更多大样本、多中心的研究以及长时间的随访来证实。参考文献［１］ＭｉｎｋｏｖＭ．ＭｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ：ｃｕｒ－ｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｆｕｔｕｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＰａｅｄｉａｔｒＤｒｕｇｓ，２０１１，１３（２）：７５．８６．ＤＯＩ：１０．２１６５／１１５３８５４０－０００００００００－０００００．［２］ＨａｕｐｔＲ，ＭｉｎｋｏｖＭ，ＡｓｔｉｇａｒｒａｇａＩ，ｅｔａ１．Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ（ＬＣＨ）：ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌｗｏｒｋ・ｕｐ，ａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｔｉｌｌｔｈｅａｇｅｏｆ１８ｙｅａｒｓ［Ｊ］．ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ，２０１３，６０（２）：１７５－１８４．ＤＯＩ：１０．１００２／ｐｂｃ．２４３６７．［３］Ｇｕｙｏｔ—ＧｏｕｂｉｎＡ，ＤｏｎａｄｉｅｕＪ，ＢａｒｋａｏｕｉＭ，ｅｔａ１．Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅｅｐｉｄｅｍｉ—ｏｌｏｇｙｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｉｎＦｒａｎｃｅ，２０００—２００４［Ｊ］．ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ。２００８，５１（１）：７１－７５．ＤＯＩ：１０．１００２／ｐｂｃ．２１４９８．［４］ＪａｆｆｅＲ．ＴｈｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｆｉｏｃｙｔｏ－ｓｉｓ／／ＷｅｉｔｚｍａｎＳ，ＥｇｅｌｅｒＲＭ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆｃｈｉｌ—ｄｒｅｎａｎｄａｄｕｌｔｓ［Ｍ］．ＣａｍｂｒｉｄｇｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，２００５：１４－３９．ＤＯＩ：ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ＤＯＩ．ｏｒｇ／１０．１０１７／ＣＢ０９７８０５１１５４５２５２．００３．［５］ＭｉｎｋｏｖＭ，ＧｒｏｉｓＮ，ＨｅｉｔｇｅｒＡ，ｅｔａ１．ＲｅｓｐｏｎｓｅｔｏｉｎｉｔｉａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ：Ａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｉｎｄｉｃａｔｏｒ［Ｊ］．ＭｅｄＰｅｄｉａｔｒＯｎｃｏｌ，２００２，３９（６）：５８１－５８５．［６］［Ｎｏａｕｔｈｏｒｓｌｉｓｔｅｄ］．ＡｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｕｒｖｅｙｏｆＬａｎｇｅｒ－ｈａｎｓ’ｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ：３４８ｃａｓｅｓｏｂｓｅｒｖｅｄｂｅｔｗｅｅｎｌ９８３ａｎｄｌ９９３：ＴｈｅＦｒｅｎｃｈＬａｎｇｅｒｈａｎｓ’ＣｅｌｌＨｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ［Ｊ］．ＡｒｃｈＤｉｓＣｈｉｌｄ，１９９６，７５（１）：１７－２４．［７］ＧａｄｎｅｒＨ，ＧｒｏｉｓＮ，ＰｏｔｓｃｈｇｅｒＵ，ｅｔａ１．Ｉｍｐｒｏｖｅｄｏｕｔｃｏｍｅｉｎｍｕｌｔｉ—ｓｙｓｔｅｍＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｅｎｓｉ—ｆｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１１１（５）：２５５６－２５６２．［８］ＧａｄｎｅｒＨ，ＭｉｎｋｏｖＭ，ＧｍｉｓＮ，ｅｔａ１．Ｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｔｈｅｒａｐｙｐｒｏ・ｌｏｎｇａｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｏｕｔｃｏｍｅｉｎｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍＬａｎｇｅｒｈａｎｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１３，１２１（２５）：５００６－５０１４．ＤＯＩ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１２－０９－４５５７７４．Ｅｐｕｂ２０１３Ａｐｒ１５．［９］ＷｅｉｔｚｍａｎＳ，ＢｒａｉｅｒＪ，ＤｏｎａｄｉｅｕＪ，ｅｔａ１．２－Ｃｈｌｏｒｏｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ（２－ＣｄＡ）ａｓＳａｌｖａｇｅＴｈｅｒａｐｙｆｏｒＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ（ＬＣＨ）．ＲｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＬＣＨ－Ｓ－９８ＰｒｏｔｏｃｏｌｏｆｔｈｅＨｉｓｔｉｏｃｙｔｅＳｏｃｉｅｔｙ［Ｊ］．Ｐｅｄｉ—ａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ，２００９，５３（７）：１２７１—１２７６．ＤＯＩ：１０．１００２／ｐｂｃ．２２２２９．［１０］ＥｇｅｌｅｒＲＭ，ｄｅｋｒａｋｅｒＪ，ＶｏｕｔｅＰＡ，ｅｔａ１．Ｃｙｔｏｓｉｎｅ－ａｒｂｉｎｏｓｉｄｅ，ｖｉｎ—ｃｒｉｓｔｉｎｅ，ａｎｄｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｄｉｓｓｅｍｉｎａ－ｔｅｄＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｗｉｔｈｏｒｇａｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅａｔａｓｉｎｇｌｅｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｅｄＰｅｄｉａｔｒＯｎｃｏｌ，１９９３，２１（４）：２６５—２７０．［１１］ＩｍａｍｕｒａＴ，ＳａｔｏＴ，ＳｈｉｏｔａＹ，ｅｔａ１．ＯｕｔｃｏｍｅｏｆｐｅｄｉａｔｒｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈ２ｃｈｌｏｒｏｄｅｏｘｙａｄｅ—ｎｏｓｉｎｅ：ａｎａｔｉｏｎｗｉｄｅｓｕｒｖｅｙｉｎＪａｐａｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＨｅｍａｔｏｌ，２０１０，９１（４）：６４６－６５１．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１２１８５－０１０－０５５８－０．［１２］ＢｅｒｎａｒｄＦ，ＴｈｏｍａｓＣ，ＢｅｒｔｒａｎｄＹ，ｅｔａ１．Ｍｕｌｔｉ－ｃｅｎｔｒｅｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙｏｆ２－ｃｈｌｏｒｏｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅａｎｄｃｙｔｏｓｉｎｅａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅｃｏｍｂｉｎｅｄｃｈｅｍｏ—ｔｈｅｒａｐｙｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｗｉｔｈｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉ—ｃａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２００５，４１（１７）：２６８２－２６８９．［１３］ＡｂｒａｈａｍＡ，ＡｌｓｕｌｔａｎＡ，ＪｅｎｇＭ，ｅｔａ１．Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅｓａｌｖａｇｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｒｅｆａｃｔｏｒｙｈｉｇｈ—ｒｉｓｋＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｆｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ，２０１３，６０（６）：Ｅ１９一Ｅ２２．ＤＯＩ：１０．１００２／ｐｂｃ．２４４３６．［１４］ＦｅｍａｎｄｅｓＬＢ，ＧｕｅｒｒａＪＲ，ＣｏｓｔａＭＢ，ｅｔａ１．Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｓｈｉｓｔｉｏｃｙ—ｔｏｓｉｓｗｉｔｈｖｕｌｖａｒｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔａｎｄｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔｏｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅｔｈｅｒａ－ＰＹ：ｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］．Ａ１１ＢｒａｓＤｅｒｍａｔｏｌ。２０１１，８６（４Ｓｕｐｌｌ）：Ｓ７８一￥８１．垦匾』ｂ型堂盘壶！Ｑ！！生！旦筮箜鲞筮堡翅丛！堡尘塑：垒匹！Ｑ！！：ｙ！！：塑：！垫：兰・２９５・综述・ＭｉｃｒｏＲＮＡ在肺发育过程中作用的研究进展马程玲（综述）【摘要】周晓玉（审校）ＭｉｃｒｏＲＮＡ是一类数量庞大的、小的非编码ＲＮＡ，在物种间高度保守。至今，研究者们已经发现ｍｉｃｒｏＲＮＡ在很多生物学过程中扮演着重要的角色，包括发育时间调控、细胞程序性凋亡、免疫应答、胰岛素分泌和多种癌症的进展等。近年来，ｍｉｃｒｏＲＮＡ已成为肺发育研究领域的热点。该文针对在肺发育过程中已报道的众多ｍｉｃｒｏＲＮＡ进行概述。【关键词】ｍｉｃｒｏＲＮＡ；肺发育；ｍｉＲ－１７；ｍｉＲ・２６ａ；ｒｎｉＲ一１２７Ｐｒｏｇｒ螂ｉｎｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡｄｕｒｉｎｇｌｕｎｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＭａＣｈｅｎｇｌｉｎｇ，ＺｈｏｕＸｉａｏｙｕ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｏｎａｔｅｓ，ＮａｎｊｉｎｇＣｈｉｌｄｒｅｎ’ＳＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００８，Ｃｈｉｎａ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＭｉｃｒｏＲＮＡｓａｒｅｃｏｍｐｏｓｅｄｏｆａｌａｒｇｅｇｒｏｕｐｏｆｓｍａｌｌ，ｎｏｎ・ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓｅｑｕｅｎｃｅｓｔｈａｔａｒｅｈｉｇｈｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄａｍｏｎｇｓｐｅｃｉｅｓ．Ｓｏｆａｒ，ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｈａｖｅｕｎｃｏｖｅｒｅｄｔｈａｔｍｉｃｒｏＲＮＡｓｐｌａｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｓｉｎｖａｒｉ—ＯＵＳｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｔｉｍｉｎｇ，ｃｅｌｌｆａｔｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ，ｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，ｉｎｓｕｌｉｎｓｅｃｒｅ—ｔｉｏｎ，ａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｖａｒｉｏｕｓｃａｎｃｅｒｓ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｍｉｃｒｏＲＮＡｓｈａｖｅｂｅｃｏｍｅａｍａｊｏｒｆｏｃｕｓｏｆｉｎｔｅｒｅｓｔｆｏｒｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｌｕｎｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｖａｒｉｏｕｓｍｉｃｒｏＲＮＡｓｔｈａｔｈａｖｅｂｅｅｎｉｍｐｌｉｃａｔｅｄｉｎｌｕｎｇｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＭｉｃｒｏＲＮＡ；Ｌｕｎｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；ＭｉＲ一１７；ＭｉＲ一２６ａ；ＭｉＲ一１２７ＭｉｃｒｏＲＮＡ是一类进化保守、可以在转录后水平调控基因表达的非编码小ＲＮＡ。迄今为止，研究者们已经证实ｍｉｃｒｏＲＮＡ在多种生物学过程中发挥着重要的调控作用。肺发育是一个连续的过程，根据解剖学和组织学特点可以分为四个阶段：假腺期、小管期、终末囊泡期和肺泡期。正常的肺发育过程对于新生儿至关重要。随着新生儿重症监护技术和辅助通气策略的提高以及出生后肺表面活性质的使用，早产儿的存活率提高，肺发育不良相关疾病的患病率也随之增多，严重危害了早产儿的生存质量。近年来，在肺发育领域有关ｍｉｃｒｏＲＮＡ的研究取得了一些进展，本文将对此进行综述，以期为新生儿肺发育不良相关疾病发病机制的研究及治疗提供生理学基础。１ＭｉｃｒｏＲＮＡ的生物发生和作用机制编码ｍｉｃｒｏＲＮＡ的基因位于基因组ＤＮＡ的非编码区域或者编码蛋白基因的内含子中。首先在细胞核中，在ＲＮＡ多聚酶Ⅱ的转录作用下合成长度达几百或几千个核苷酸的初始ｍｉｃｒｏＲＮＡ的转录本（研一ｍｉＲＮＡ），接着在核糖核酸酶Ⅲ（Ｄｒｏｓｈａ）的剪切下形成长度约７０个核苷酸的前体ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｐｒｅ—ｍｉＲ—ＮＡ），参与这个过程的还有ＤｉＧｅｏｒｇｅ综合征危象区基因８蛋白（ＤＧＣＲ８）…。ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡ通过ＲＡＮ—ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４４０８．２０１６．０４．００９作者单位：２１０００８南京医科大学附属南京儿童医院新生儿科通信作者：周晓玉，Ｅｍａｉｌ：ｘｙｚｈｏｕｌ６１＠１６３．ｃｏｍＧＴＰ依赖的途径在Ｅｘｐｏｒｔｉｎ５的作用下从细胞核被输送到细胞质中旧Ｊ，在核酸内切酶Ⅲ（Ｄｉｃｅｒ）剪切下［１５］ＭｕｎｎＳＥ，ＯｌｌｉｖｅｒＬ，ＢｒｏａｄｂｅｎｔＶ．ｅｔａ１．ＵｓｅｏｆｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎｉｎｉｃｓｔｅｍｃｅｌｔｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｒｅｆｒａｃｔｏｒｙＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓ—ｌａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌ２４７－２４９．Ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＭｅｄＰｅｄｉａｔｒＯｎｃｏｌ，１９９９，３２（４）：ｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＰｅｄｉａｔｒＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１４，１８（４）：Ｅ１２４一Ｅ１２９．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｐｃ仃．１２２４４．［１６］ＢｒａｉｅｒｅｔｈａｃｉｎＪ，ＲｏｓｓｏＤ，ＰｏｎｏｎｏＤ，ｅｔａ１．ＳｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｂｏｎｅａｔＬａｎｇｅｒｈａｎｓ［２０］ＣａｐｏｎｅｔｔｉＧＣ，ＭｉｒａｎｄａＲＮ，ＡＩｔｈｏｆＰＡ，ｅｔａｌ，ｌｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｔｒｅａｔｅｄｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｒａｆｔｅｒｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｗｉｔｌｌｉｎｄｏｍ—ａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｅｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌａｌｏｎｅ［Ｊ］．ＪＰｅｄｉａａ＂ＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ，２０１４，３６（５）：ｅ２８０・ｏｎｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＨｕｍＰａｔｈｏｌ，ｅ２８４．ＤＯＩ：１０．１０９７／～ⅢＨ．０ｃ００００（１０Ｉ∞Ｏ００１６５００１．２０１２，４３（１２）：２２２３—２２２８．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｈｕｍｐａｔｈ．２０１２．０３．ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ０１４．［１７］ＶａｉｓｅｂｕｈＳＲ，ＢｒｙｃｅｓｏｎＹＴ，ＡｌｌｅｎＣＥ，ｅｔａ１．Ｕｐｄａｔｅｓｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒ１０．１００２／ｐｂｃ．２５０１７．ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ，２０１４，６１（７）：１３２９－１３３５．ＤＯＩ：［２１］ＨａｒｏｃｈｅＪ，Ｃｏｈｅｎ—ＡｕｂａｒｔＦ，ＥｍｉｌｅＪＦ，ｅｔａ１．Ｄｒａｍａｔｉｃｍｕｒａｆｅｎｉｂｄｉｓｅａｓｅｉｎｂｏｔｈｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍｉｃａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｖｅ—Ｅｒｄｈｅｉｍ・・Ｃｈｅｓ・・ｔｅｒ［１８］ＫｕｄｏＫ，ＯｈｇａＳ，ＭｏｒｉｍｏｔｏＡ，ｅｔａ１．ＩｍｐｒｏｖｅｄｏｕｔｃｏｍｅｏｆｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｎｄＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｈａｒｂｏｒｉｎｇｔｈｅＢＲＡＦＶ６００ＥＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｍｕｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１３，１２１（９）：１４９５—１５００．ＤＯＩ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１２旬７－４４６２８６．Ｊａｐａｎ［Ｊ］．ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１０，４５（５）：ａ１．Ｈａｐｌｏｉｄｅｎｆｉｃａｌｐａｒｅｎｔａｌｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔ一９０ｌ－９０６．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｂｍｔ．２００９．２４５，（收稿日期：２０１５—０５—０３）［１９］ＪｕｎＹ，ＱｕａｎＱＭ，ＢｉｎＷ，ｅｌ（本文编辑：高飞）万方数据