・１１６２‘中国实验血液学杂志如“砌，Ｄ，脚ｇ砌册胁Ｚ胁ｍ口幻ｆＤ删２０１４；２２（４）：１１６２—１１６６文章编号（ＡｒｔｉｃｌｅＩＤ）：１００９—２１３７（２０１４）０４—１１６２一０５・综述・儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症发病机制和诊治研究进展陆晓茜，高举＋四川大学华西第二医院儿科，四川成都６１００４１摘要噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（ＨＬＨ），又称为噬血细胞综合征（ＨＰＳ），在儿童时期多见，临床起病急、进展迅猛，病死率高。ＨＬＨ病因复杂多样，但细胞毒Ｔ淋巴细胞和ＮＫ细胞毒效应低下、细胞因子风暴和多器官高炎症反应及组织器官免疫损伤为显著病理生理特征和共同的发病环节。近年来国际上在ＨＬＨ的遗传缺陷、诊断和治疗方面取得较大进展。本文结合我们的临床诊治经验，重点就儿童ＨＬＨ的病因、分类、流行病学、发病机制、诊断标准和诊治研究进展做一综述。关键词中图分类号噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；发病机制、诊断与治疗Ｒ５５１．２文献标识码Ａｄｏｉ：１０．７５３４／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－２１３７．２０１４．０４．０５３ＲｅｓｅａｒｃｈＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｌｌｅＰａｔｌｌｏｇｅｎｅｓｉｓ，ＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｌｌｌｅｎｔｏｆＨｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃＬｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｉｎＣｈｉｌｄｒｅｎ——砌７ｉｅ加ＬＵＸ施Ｄ．Ⅺ．ＧＡＤ九＋Ｄ删砌卯村Ｄ，尸砌ａ们ｏ，肌盯国加口＆ｃ。砌踟她删１），踟印泐ｆ，船＾Ｍｎ踟ｆｖＰ坩匆，册朗ｇ也６１００４１，Ｓｆｃ＾ＭｎＰｒｏｖｆｎｃｅ，ｃ＾ｆＭ＋ｃＤ丌唧Ｄ耐抽ｇＡＨ加ｒ：ＧＡ０妇，ＰｒＤ摩，蛔ｒ口，Ｐ甜妇ｆ胁．ＢｍⅡｆｆ：即叻１６５１２２０＠１２６．ｃ伽Ａｂｓ旬隐ｃｔＨｅｍ叩ｈａｇｏｃ徊ｃ１ｙｍｐｈｏｍｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ（甩Ｈ），ｏｒｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｄｃｓｙｎｄｍｍｅ（ＨＰＳ），ｉｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｃ１岫ｃａｌｌｙｂｙｄｂｒＩｌｐｔｏｎｓｅｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｄｅｔｅｄｏｒａｄｏｎａＩｌｄｅｖｅｎｄｅａｍ．ｍ且ｉｓ删丑ｃｈｍｏｒｅｐｒｅｖａ＿ｌｅｎｔｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ，ａｎｄｉｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙｆ糊ｉｆｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｉｓｎｏｔｍａｄｅ锄ｄ印ｐｍ砸ａｔｅＨＬＨ一曲优ｔｅｄｍｅｒａｐｙｎｏｔｉＩｌｓｄｔｕｔｅｄ．Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｇｅｎｅｔｉｃｄｅ－ｆｅｃｔｓ锄ｄｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｄｉｓｅ勰ｅｓ０ｒｃａｕｓａｌｉｖｅｆａｕｃｔｏｒｓｈａｖｅｂｅｅｎｉｄｅｒｎｊ血ｃｄｔｏｂｅｃｌｏｓｅｌｙｉＩｎｐＨｃａｔｅｄｉｎｔｈｅｐａｍｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆ甩Ｈ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｇｒｅａｔａｄｖ眦ｃｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｍａｄｅｉｎｍｅｐａｓｔｆｅｗｙｅａｒｓｉｎｔｅｒｍｓｏｆ｝玎。Ｈｄｉａｇｎｏｓｉｓ强ｄｄｉｎｉｃａｌｍａｎａｇｅ．ｍ∞ｔ．ＩＩｌｍｅｐｒｅｓｅｎｔｒｅｖｉｅｗ，ｍｅＫｅｙｃａｕｓｅｏｆｄｉｓｅ硒ｅ，ｃｏｎｔｅｍｐＯｒａ）【ｙｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，印ｉｄｅＩＩｌｉｏｌｏｇｙ，ｇｅｎｅｔｉｃｄｅｆ的ｔｓ锄ｄｒｎｏ—ｌｅｃｕｌａｒｒｎｅｃｈａＩｌｉｓｍｓ，ｕｐ（１ａｔｅｄｄｉａｇｎｏｓ６ｃｃｒｉ矧ａａｎｄｎｏ、，ｅｌ廿ｅａｔＩｌｌｅｎｔｓ仃ａｔｅ百ｅｓｆｂｒｃｌｌｉｌｄｈｏｏｄＨＬＨａｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．ｗ∞ｄｓｈｅｍ叩ｈａｇｏｃ）ｒｔｉｃｌｙｍｐｈｏｂｉｓｔｉｏｃ）ｒｔｏｓｉｓ；ｐ抽ｏｇ％ｅｓｉ８；ｄｉ柚ｇｏｓｉｓ柚ｄ缸ｅａ缸ｎｅｎｔ．，Ｅ如上ｋ，眦ｆｏＺ２０１４；２２（４）：１１６２一１１６６噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（ｈｅｍｏｐｈａｇｏ—ｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ，ＨＬＨ），又称为噬血细胞综合征淋巴组织细胞增生和噬血细胞现象这两个关键性组织病理学特点。根据ＷＨＯ组织细胞／网状细胞增生症委员会组织细胞疾病（ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）现代分类标准，ＨＬＨ属于巨噬细胞相关性组织细胞疾病范畴（表１）。本文将结合我们的临床诊治体会，重点介绍儿童ＨＬＨ的发病机制和临床诊治进展。合征（ｈｅｍ叩ｈａｇｏｃｙｔｉｃｓｙｎｄ砌ｎｅ，ＨＰｓ），是由于细胞毒Ｔ淋巴细胞（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｃＴＬｓ）和ＮＫ细胞的细胞毒效应显著降低，不能及时有效清除病毒等抗原，进而导致ｃＴＬ和巨噬细胞异常持续活化和增生所致的一组临床症候群。细胞因子风暴（ｃｙ—ｔｏｋｉｎｅｓｔｏ硼）和多器官高炎症反应及组织器官免疫损伤为本病显著病理生理特征，而肝脾淋巴结和骨髓组织细胞噬血现象（ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ）为其突出组织病理学特点¨。。ＨＬＨ儿童期多见，起病急、病情进展迅速、病死率高，以发热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少、凝血功能障碍和噬血细胞现象为显著临床特征，相当部分病例具有肺间质和或中枢神经系统病变。ＨＬＨ这一命名较之ＨＰＳ更为合理，突出了本综万方数据ＨＬＨ的病因和分类ＨＬＨ并非一种独立的疾病体，病因复杂多样。根据病因，可将ＨＬＨ分为原发性（ｐｒｉｍａｒｙＨＬＨ）和继发’通讯作者：高举，儿科学教授，主任医师．Ｅ—ｍａｉｌ：ｇａｏｊｕ６５１２２０＠１２６．ｃｏｍ２０１３—０７—２９收稿；２０１３一０９—２３接受儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症发病机制和诊治研究进展・１１６３・性（ｓｅｃｏｎｄａｒｙＨＬＨ，ｓＨＬＨ）两类。原发性ＨＬＨ即遗传性ＨＬＨ，又可分为家族性ＨＬＨ（ｆａｍｉｌｉａｌｈｅｍｏｐｈ．ａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ，ＦＨＬ）和遗传性免疫缺陷症相关性（ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄＨＬＨ）。ｓＨＬＨ则继发于某些基础疾病，主要包括感染性疾现，尚具有免疫缺陷、色素异常、白细胞异常和发育异常等其他多种表现，这有助于两者的鉴别旧‘３Ｊ。实际上，目前已发现和证实更多与ＨＬＨ发病密切相关的其他免疫缺陷症（表２）。继发性ＨＬＨ病因或基础疾病复杂多样，但临床上以感染、自身免疫性疾病和恶性肿瘤最为常见。感染相关性ＨＬＨ中，病毒尤其是ＥＢＶ病毒最为常见∞Ｊ。我院儿童血液肿瘤科２００６年１月至２０１２年４月期间收治的１４９例儿童ＨＬＨ中，感染相关性ＨＬＨ共６３例，占４２．３％，其中ＥＢＶ—ＨＬＨ５５例，占本组病例的３６．９％，占感染相关性ＨＬＨ的８７．３％。值得提出的是，ＥＢＶ感染往往也是ＦＨＬ临床发病的触发因素，尤其对低年龄段儿童应高度警惕是否存在ＦＨＬ，建议尽可能进行相关突变基因检测。恶性肿瘤相关性ＨＬＨ以皮下脂膜炎样Ｔ细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤最为常见。自身免疫性疾病相关性ＨＬＨ多见于类风湿关节炎和系统性红斑狼疮，成人更为常见，命名为巨噬细胞活化综合征（Ｍａｃｒｏ—Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＡＳ），本质上为ＨＬＨ的一种特殊类型旧１。ｐｈａｇｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ病、自身免疫性疾病、器官移植和恶性肿瘤心。Ｊ。两型的组织病理和临床表现相似，但治疗方案和预后有所不同。ＴａｂＩｅ１．ＣｏｎｔｅｍｐｏｍｒｙＤｉ鲫ｒｄｅ璐ｏｆＶａｒｉｅｄｄａ豁砸∞ｔｉｏｎｏｆｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃｄｉｓｏｒｄｅ璐Ｍｏｌｏ咖ｌｂｅｈａｖｉｏｒ：ＤｅｎｄＩｉｔｉｃｃｅＵ—ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＩＪａｎｇｅｒｈ锄ｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ，ＬＣＨ！；ｅｃｏｎｄａＩｙｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅＵｐＩ’ｏｃｅｓｓｅｓＪｕｖｅｎｉｌｅｘａＩｌｔｌｌｏ伊锄ｕｌｏｍａ柚ｄｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓＳｏＩｉｔａｒｙｈｉｓｔｉｏｃ”ｏｍ∞ｏｆｖ丽ｏｕｓｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓＭａｃｍｐｈａｇｅ—ｒｅｌａｔｅｄＰｄｍａｒｙｏｒｄｉｓｏｒｄｅｒｓｓｅｃｏｎｄ８ｒｙｈｅｍｏｐｈａ野）ｃｙｔｉｅｓｙｎｄ∞ｍｅＲｏ鼢ｉ—Ｄｏｒｆ抽ａｎｄｉ鸵够ｅ，ＲＤ（ａｌ∞ｋｎｏｗｎ船ＳｉｎｕｓｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｗｉｔＩＩｍ∞ｓｉｖｅｌｙｍｐｈ∞ｄｅｎｏＰａｔＩｌｙ）Ｓ０ｌｉｔａｒｙｈｉｓｔｉｏｃ”ｏｍａｗｉｔｈｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅＭａｌｉ印卸ｔｈｉｓｔｉ∞ｙｔｉｃｄｉｓｏｒｄｅ璐：Ｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ｈ１５Ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｏｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，Ｍ４Ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＭＭＬＩ儿Ｈ的流行病学不同国家和地区遗传性ＨＬＨ发病率有所不同，可能与人种、ＥＢＶ感染率等遗传和环境因素密切相关。目前我国尚无儿童ＨＬＨ流行病学的全国性确切调查资料。Ｈｕｎｔｅｒ等一Ｊ１９９１报道瑞士１９７１—１９８６年期间儿童原发性ＨＬＨ年发病率约０．１２／１０万（相当于１／５万活产婴），但很可能低估了ＨＬＨ的实际发病率。ＦＨＬ呈常染色体隐性遗传，男女发病率无差异，７０％病例于１岁以前发病。近亲婚配为重要高危发病因素。不同国家和地区继发性ＨＬＨ发病率差异更为显著。Ｅｘ咖ｅｄｕＵａｒｙＤｅｎ血ｔｉｃｍｏｎｏｃｙｔｉｃｔｕｍｏｒｏｒｓａｒｃｏｍａｃｅｌＩ—ｒｅｌａｔｅｄｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃｓａＩ℃ｏｍａｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃｓａｒｃｏｍａＭａｃｍｐｈａｇｅ—ｍｌａｔｅｄ遗传性ＨＬＨ具有特定的遗传缺陷或基因突变，导致ＮＫ细胞和ｃＴＬ细胞毒效应低下或缺陷。目前至少５种基因突变与ＦＨＬ发病有关，均呈常染色体隐性遗传，其中穿孔素（ｐｅ南ｒｉｎ）基因突变临床最为常见ＨＪ。ＦＨＬ以噬血细胞综合症为其唯一潜在致死性临床表现，而遗传性免疫缺陷症相关性ＨＬＨ尽管也具有特定基因缺陷和噬血细胞综合症临床表ＴａｂＩｅ２．Ｉ衄咖棚ｅｆｉｃｉｅｎｃｙｓｙｎｄ咖嚣柚ｄｐｒｉｍｒｙｉ删ｍ咖枷ｅ行ｃｉｅｎｃｉ鹤舔ｓ眦ｉａｔ甜ｗｉｔｌＩＩ几Ｈ万方数据・１１６４・ＨＬＨ的发病机制ＨＬＨ并非一种独立的疾病体，病因、发病机制和临床转归差异显著，但ＮＫ细胞和ｃＴＬ持续异常活化而细胞毒效应缺陷和功能低下为其共同的病理生理学基础，因而病毒或其他抗原不能被有效及时清除，不断刺激和活化组织细胞（巨噬细胞），导致组织细胞异常增生、细胞因子风暴，最终引起多器官高炎症反应和组织器官免疫损伤。对遗传性ＨＬＨ的基础和临床研究，极大地深化了对ＨＬＨ分子发病机制的认识。ＮＫ细胞和巨噬细胞作为机体天然免疫的重要效应细胞，为机体免疫机制的第一道防线，与适应性免疫交互协同，在抗感染免疫和肿瘤免疫方面发挥重要作用…。ＮＫ细胞和ｃＴＬ产生的细胞毒颗粒（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｇｒａＪｌｕｌｅ）在介导靶细胞溶解（ｃｙｔｏｌｙｓｉｓ）方面发挥关键作用，其中穿孔素（ｐｅｒｆｂｒｉｎ）和粒酶（ｇｒａｎｚ）ｒｍｅ）为重要组成部分和效应分子。研究表明，ＮＫ细胞和ＣＴＬ中的细胞毒颗粒必须有序经历合成、成熟、极化、转运、对接、引爆和融合等多个环节和阶段，最终才能通过ＮＫ细胞／ＣＴＬ与靶细胞间形成的免疫触突进入靶细胞，导致靶细胞的裂解和凋亡旧’９Ｊ。实际上，各种家族性和遗传性免疫缺陷症相关基因编码蛋白产物正是上述多个环节所必须的关键蛋白。例如，ｐｅ而Ｉｉｎ基因缺陷所致ＩＩ型ＦＨＬ，细胞毒颗粒中穿孔素含量显著降低，为最常见ＦＨＬ，约占１５％一５０％，１９９９年克隆至今已报道７０余种基因突变类型。ＦＨＬ－３的致病基因ＵＮＣｌ３Ｄ编码Ｍｕｎｃｌ３４蛋白，为引爆细胞毒颗粒与靶细胞膜融合的关键蛋白，为细胞毒颗粒内容物分泌所必需。正常免疫状况下，随着免疫反应的消退和病原微生物的清除，９０％一９５％的抗原特异性Ｔ淋巴细胞自身也被清除，仅产生少量抗原特异性免疫记忆细胞¨０｜。ＨＬＨ情况下，由于ＮＫ细胞和ＣＴＬ细胞毒功能缺陷，抗原不能被清除而持续刺激和活化抗原提呈细胞，进而刺激Ｔ细胞产生大量细胞因子（尤其是ＩＮ聊，后者进一步刺激巨噬细胞持续活化，分泌大量ＩＬ一１２和其他细胞因子，如ＩＬ－１、ＩＬ＿６、ＩＬ一１０、ＩＬ．１８和ＴＮＦ仅），进而刺激ＣＴＬ扩增产生ＩＮｎ，形成恶性循环。细胞因子风暴所致淋巴组织细胞组织浸润和高炎症反应及免疫损伤，正是导致ＨＬＨ多种临床表现的关键机制（表３）¨卜１４Ｊ。ＨＬＨ的诊断标准国际组织细胞学会（ＨｉｓｔｉｏｃｙｔｅＳｏｃｉｅｔｙ）ＨＬＨ—２００４诊万方数据中国实验血液学杂志ＪＥ印日ｅ，押口幻ｚ２０１４；２２（４）断标准见表４［１５］。从表４中所列诊断标准可见，除非具有明确阳性家族史而进行相关基因突变分析，Ｔａｂｌｅ３．Ｃｌｉｎｉ∞Ｉｍａｎｉｆｅｓｔａｎｏｎ柚ｄｐａｔｈｏｇｅｎ镪ｉｓｏｆｈｅ－ｎＩ叩ｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏＫｓｔｉｏｃｙｔｏｓ－ｓＣ１ｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓＨｙｐｅｒｃ”ｏｋｉｎｅｍｉａ，ｅ８ｐｅｃｉａｌｌｙｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＩＬ－１．ＩＬ．６ａｎｄＴＮＦ—ａ０唱ａｎｉｎｆｉｌｔｍｔｉｏｎｂｙｃｙｔｏｔｏｘｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓａｎｄｍａｃｍｐｈ明．ｅｓ，ｏｒｉｍｍｕｎｏｌｏ茸ｃｄａｍａｇｅｃａｕｓｅｄｂｙｃ”ｏｋｉｎｅｃａｓｃａｄｅＣｙｔ叩ｅｎｉａ≥２ｃｅＵＭｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙＴＮＦ－０【，ＩＦＮ一１ｏｒＦｎ—１ｉｎｅａｇｅｓＨ．ｍａｙａｌｓｏｂｅｒｅＩａｔｅｄｔｏｈｅｍｏｐｈ８９０ｃｙｔｏｓｉｓＨｙｐｅｒｔｒｉｄｙｃｅｒｉｄｅｍｉａＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｌｉｐ叩ｒｏｔｅｉｎｅｓｔｅｒａｓｅｅｎｚｙｍｅａｃ—ｔｉｖｉｔｙｂｙｅｌｅｖａｔｅｄＴＮＦｄｌｅｖｅｌｈｙｐｏｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎｅｍｉａＥｌｅＶａｔｅｄｐｌａｓｍｉｎｌｅｖｅｌａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｄｕｅｔ０ｉｎ—ｃ碳Ｉｓｅｄｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆｐｌ嬲ｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｂｙａｃｔｉＶａｔｅｄｍａｃｍｐｈａｇｅｓＳｅｍｍＦｅ耐ｔｉｎＡｃｃｅｌｅｍｔｅｄｆｅ耐ｔｉｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎｂｙａｃｔｉｖａｔｅｄ≥５００斗ｇ／Ｌｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．０ｔｈｅｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｍａｙａｌｓ０ｂｅｉｎｖｏｌｖｅｄ．ＳｅｍｍｓＣＤ２５Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｅｃｒｅｔｉｏｎｂｙａｃｔｉｖａｔｅｄｃ”ｏｔｏ】【ｉｃ≥２４００Ｕ／ｍＬｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅＨｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓＮ∞一８ｐｅｃｉｆｉｃｐｈａ９０ｃｙｔｏｓｉｓ０ｆｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓｂｙａｃｔｉｖａｔｅｄｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓＴａｂｌｅ４．Ｒｅ、，ｉｓｅｄｈａ锄ｏｐｈａｇ∞蛐ｃｌｙｍｐｈｏｌｌｉｓ６０ｃｙｔ嬲ｉｓ（ＩＩＬＨ）２０Ｍｍａ驴ｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅ—ａＭｏｌｅｃｕｌａｒｄｉ蜉１０ｓｉｓｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｗｉｔｈＨＬＨＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＨＬＨｆｕｌｆｉＵｅｄ（ａｔｌｅａｓｔｆｉｖｅｆｒｏｍｔｈｅｅｉｇｈｔｃｄｔｅｒｉａｂｅｌｏｗ）ＣｌｉｎｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａＦｂｖｅｒ≥３８．５℃，ｌａｓ“ｎｇａｔｌｅａｓｔｆｏｒ７ｄａｙｓＳｐｌｅｎｏｍｅｇａｌｙ，≥３ｃｍｂｅｌｏｗｃｏｓｔａｌｍａ晒ｎＬａｂｏｍｔｏｒｙｃｒｉｔｅｒｉａＣ”叩ｅｎｉａ≥２ｌｉｎｅ８９ｅ（Ｈｂ＜９０ｇ／Ｌ，ＡＮＣ＜１ｘ１０９／Ｌ，ｐｌｔ＜１００×１０９／Ｌ）Ｈｙｐｅ商西ｙｃｅｒｉｄｅ商ａａｒＩｄ／ｏｒｈｙｐｏｆｉＭｎｏ－ｇｅｎｅｍｉａ（ｆａｓｔｉｎｇｔｒｉ—ｙｃｅｒｉｄｅｓ≥３ｍｍｏＬ／Ｌ，矗一ｂｒｉｎｏｇｅｎ＜１．５ｇ／Ｌ）Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇ）ｒｃｒｉｔｅｒｉａＨｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓｉｎｂｏｎｅｍａⅡＤｗ，ＣＳＦｏｒｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓ，ｄｅｃ阳ａｓｅｄｏｒａｂｓｅｎｔＮＫ—ｃｅｌｌａｃｔｉｖｉｔｙＳｅｍｍｆｅ而ｔｉｎ≥５００斗ｇ／ＬＳｅｍｍｓＣＤ２５≥２４００Ｕ／ｍｌ儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症发病机制和诊治研究进展・１１６５・ＨＬＨ的诊断很大程度上仍为临床诊断。２０１１年Ｊｏｒｄａｎ等学者提出将ＨＬＨ的诊断标准分为（１）免疫缺陷基础（ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇｉｍｍｕｎｏｄｅ＆ｉｅｎｃｙ）：ＮＫ细胞活性缺乏或降低；细胞毒效应的遗传缺陷；ＨＬＨ阳性家族史；既往ＨＬＨ病史或不明原因血细胞减少；ｐｅ蕊ｒｉｎ、ＳＡＰ、ＸＩＡＰ等反映细胞毒功能低下的指标；（２）显著免疫活化的指标（ｓｉ｛；ｎｉ｛ｉｃａｎｔｉｍｍｕｎｅａｃｔｉｖａ—ｔｉｏｎ），包括发热，肝脾肿大；高铁蛋白血症（＞３０００斗ｇ／Ｌ）、血清ｓＣＤ２５和ｓＣＤｌ６３升高；（３）反映组织免疫病理的指标（ａｂｎｏ瑚ａｌｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ）：包括血细胞减少，低纤维蛋白原血症或高甘油三酯血症、噬血细胞现象，肝炎和ＣＮｓ表现。这不仅有助于ＨＬＨ的诊断以及与其他高炎症反应性疾病的鉴别，也有助于了解ＨＬＨ的病因和预后；强调第二和第三类指标的动态监测在指导ＨＬＨ治疗和预后转归方面的重要性¨…。有必要提出的是，国际组织细胞学会已将肝炎和肝功能损害作为ＨＬＨ的临床诊断标准。低钠血症为ＨＬＨ常见实验室异常，尽管不是诊断标准，但具有临床预后评估价值。此外，噬血细胞现象尽管为显著病理学特征，但并非确诊依据，也无特异性。从临床角度而言，持续发热、肝脾肿大和血细胞减少为ＨＬＨ常见临床表现和最基本诊断标准，皮疹、淋巴结肿大和ｃＮＳ表现相对较少。ＨＬＨ患儿病程初期可无噬血细胞现象，但随着疾病发展而出现。血清低纤维蛋白原血症很少见于儿童感染性疾病，是诊断ＨＬＨ的良好指标。血浆ｓＣＤ２５水平升高是反映ｃＴＬ活化及程度的指标。血浆ｓｃＤ２５升高和ＮＫ细胞活性减少／缺如为ＨＬＨ较为特异的诊断指标，初诊时几乎所有患者均存在异常。尽管高铁蛋白血症为非特异性指标，但国外学者研究表明，如血清铁蛋白≥１００００斗ｇ／Ｌ，诊断ＨＬＨ的敏感性和特异性分别高达９０％和９６％…ｏ。诊断ＨＬＨ后必须进一步完善各种检查，尽可能明确ＨＬＨ的基础疾病或原因，这对于指导ＨＬＨ的治疗和预后评估具有极为重要的意义。ＨＬＨ的治疗从发病机制角度而言，ＨＬＨ的治疗应强调以下三个环节：（１）控制细胞因子风暴、避免凝血功能障碍和多器官功能损害；（２）控制因疾病或化疗所致粒细胞减低所致严重感染，降低早期死亡率；（３）抑制ＮＫ细胞和ｃＴＬ的异常活化和增殖，打断细胞因子风暴的恶性循环。万方数据尽管国内外采用ＨＬＨ—２００４诊疗方案已显著改善了儿童ＨＬＨ的疗效和预后，近年国际上极为强调对ＨＬＨ进行分层治疗¨３’１６’１８垅］。中华儿科分会血液学组参照国际诊疗方案已制定了我国儿童ＨＬＨ诊疗方案，同样强调根据基础疾病和对诱导治疗的反应进行分层治疗。治疗原则和我们的诊治体会如下。ｌ、ＨＬＨ起病后往往病情进展迅速，延误治疗可能导致不可逆的多器官衰竭，甚至很快危及生命，因此早期、正确和有效的治疗非常重要。一旦考虑本病诊断，应尽早请儿童血液专科医生会诊。如符合ＨＬＨ临床诊断标准或拟诊，但尚未完全符合诊断标准而病情进展迅速者，应立即开始治疗，不应盲目等待基因和其他检测结果而延误病情。可在治疗同时积极搜寻ＨＬＨ的基础疾病。２、积极对症、支持和抗感染治疗为ＨＬＨ不可缺少的治疗手段，可有效降低早期死亡。ＨＬＨ患儿往往因严重血细胞减少和免疫抑制治疗，感染和出血风险很高。建议尽量安排患者住在相对无菌的病房，积极防治细菌、卡氏肺囊虫和真菌感染，可定期给予静脉丙种球蛋白输注。粒细胞减少或缺乏者给予Ｇ．ＣＳＦ，严重血小板减少者应预防性或治疗性血小板输注。３、遗传性ＨＬＨ患者应尽早给予ＨＬＨ－２００４方案诱导治疗，同时积极进行造血干细胞移植的配型和准备工作，病情稳定后尽早行造血干细胞移植（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅＵｔｍｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＨＳＣＴ）。４、ＥＢＶ感染相关性ＨＬＨ可直接按ＨＬＨ－２００４方案治疗。如无效或复发，也应尽早行ＨＳＣＴ。５、肿瘤相关性ＨＬＨ，应主要根据肿瘤类型积极治疗原发肿瘤，如发热、肝损害、凝血功能异常、血象改变等疑似ＨＬＨ但症状未能控制者，可同时加用地塞米松和／或ＶＰｌ６治疗，一般应避免使用环孢素Ａ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅＡ，ＣｓＡ）。６、对于ＭＡＳ，可先采用ＣｓＡ＋Ｄｅｘ方案治疗，无效者才换用标准ＨＬＨ－２００４方案进行治疗。７、ＨＬＨ．２００４方案显著改善ＨＬＨ的预后，很大程度上在于ＶＰ一１６、Ｄｅｘ和ＣｓＡ三种药物的有效组合，它们作用于ＨＬＨ发病机制的不同环节。Ｄｅｘ，尤其是ＶＰ一１６能选择性显著抑制Ｔ细胞和巨噬细胞活化，诱导细胞凋亡，从”源头上”阻断细胞因子风暴的恶性循环。国际组织细胞学会极为强调诱导化疗期间（尤其是最初２周）足量给予ＶＰ一１６，不能因中性粒细胞减少或缺乏而延误使用。环孢霉素和地塞米松能抑制活化Ｔ淋巴细胞、诱导淋巴细胞凋亡，迅速控制高炎症反应，为ＨＬＨ治疗方案重要组成部分。值得注意的是，应定期检测ｃｓＡ血药浓度，警惕与唑类等抗真菌药的药物相互作用，避免严重高血压等不良反应。８、儿童ＨＬＨ的治疗分为诱导治疗和维持治疗两个阶段。治疗期间应动态评估治疗反应，明确基础疾病，目前有条件的单位应尽量根据患儿的临床情况进行基因检测，做好ＳＣＴ前期准备。总之，儿童ＨＬＨ为一种潜在致死性疾病，病情进展迅猛。儿科医师应熟悉本病临床表现和诊断标准，掌握诊疗原则，给予个体化分层治疗。参考文献１ＦｉｌｉｐｏｖｉｃｈＡＨ．Ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｌ玎ｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ（ＨＬＨ）ａＩｌｄｒｅ－１８ｔｅｄｄｉｓｏ羽ｅ玛．ＨｅｍａｔｏｌｏｇｙＡｍＳｏｃＨｅｍａｔｏｌＥｄｕｃＰｒｏ乎啪，２００Ｄ；２００９：１２７—１３１．２ＷｅｉｔｚｍａｎＳ．ＡｐｐｒｏａｃｈｔｏＨｅｍ叩ｈａｇｏｃｙｔｉｃＳｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｈｅｍａｔｏｌｏ影ＡｍＳｏｃＨｅｍａｔｏｌＥｄｕｃＰｍｇｍｍ，２０１１；２０１ｌ：１７８一１８３．３ＧｕｐｔａＳ，Ｗｅｉ咖∞Ｓ．蹦ｍａＩｙ∞ｄｓｅｃｏｎｄａｒｙｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ】ｙＩｎ—ｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔ∞ｉ８：ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ，ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ锄ｄｔｈｅｍｐｙ．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＣｌｉｎＩｍｍｕｎ０１，２０１０；６（１）：１３７—１５４．４Ｇｏｍ璐ｄｏｔｔｅｒＥｒｉｃｓｏｎＫ，ＦａｄｅｅｌＢ，Ｎｉｌｓｓｏｎ—ＡｒｄｎｏｒＳ，以越．Ｓｐｅｃ—ｔＴｕｍｏｆｐｅＩｆｂｒｉｎｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｆａｍｉＩｉａｌｈｅｍｏｐｈａ９０ｃ”ｉｃｌｙｍｐｈｏ—ｈｉｓｔｉｏｃ”ｏｓｉｓ．ＡｍＪＨｕｍ肌Ｇｅｎｅｔ，２００１；６８（３）：５９０一５９７．５Ｉｍ∞ｈｕｋｕｓ．７Ｉｈｔｍ朗ｔｏｆＥｐｓｔｅｉｎ・Ｂａｒｒｖｉｍｓ・ｒｅｌａｔｅｄｈｅＩｎｏｐｈａ９０ｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔ∞ｉｓ（ＥＢＶ—ＨＬＨ）；ｕｐｄａｔｅ２０１０．ＪＰｅｄｉａｔｒＨｅｍｇ【０１０ｎｃｏｌ，２０１１；３３（１）：３５—３９．６Ｓｚｙｐｅｒ—ＫｒａＶｉｔｚＭ。Ｔｈｅｈｅｍｏｐｈａ９０ｃｙ￡ｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ／ｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｃｔｉｖａｆｔｉｏｎｓｙｌｌｄｒｏｍｅ：ａｆｉｎａｌｃｏｍｍｏｎｐａｔｈｗａｙｏｆａｃｙｔｏｋｉｎｅｓｔｏｍ．ＩｓｒＭｅｄＡ８ｓｏｃＪ，２００９；１ｌ（１０）：６３３—６３４．７ＨｅｎｔｅｒＪＩ，ＥｌｉｎｄｅｒＧ，Ｓｏｄｅｒ０，ｅｆⅡＺ．ＩｎｃｉｄｅｎｃｅｉｎＳｗｅｄｅｎａＩｌｄｃｌｉｎ—ｉｃａｌｆｅａｔＩｌｒｅｓｏｆｆａｍｉｌｉａｌｈｅｍ叩ｈａ学ｏｃ”ｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔ∞ｉｓ．ＡｃｔａＰａｅｄｉａｔｒＳｃ∞ｄ，１９９１；８０（４）：４２８—４３５．８Ｃｈａｖｅｚ・ＧａｌａｎＬ，Ａｒｅｎａｓ－ＤｅｌＡｎｇｅｌＭＣ，ＺｅｎｔｅｎｏＥ，ｄ口ｆ，ＣｅＵｄｅ＆ｔｈｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃｙｔｏｔｏｘｉｃ１ｙｍｐｈｏｃ”ｅｓ．ＣｅＵＭ０ｌＩｍｍｕ—ｎｏｌ，２００９；６（１）：１５—２５．９Ｋｒｚ￡州ｓｋｉＫ，Ｃ０１ｉｇａｎＪＥ．Ｈｕｍ如ＮＫｃｅｌｌｌｙｔｉｃｇｒａｎｌｌｌｅｓ锄ｄｒｅｇＩｌｌａ一万方数据中国实验血液学杂志了却￡ｋｍ口以２０１４；２２（４）ｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｒｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ．ＦｍｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０１２；３：３３５．１０ＨｕｐｐａＪＢ，ＤａｖｉｓＭＭ．Ｔ—ｃｅｌｌ一柚ｔｉｇｅｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎａＩｌｄｔｌＩｅｉｍｍｕｎｏ—ｌｏｇｉｃａｌｓｙ“ａｐｓｅ．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００３；３（１２）：９７３—９８３．１ｌＡｎｓｕｉｎｉＶ，ＲｉｇａｎｔｅＤ，ＥｓｐｏｓｉｔｏＳ．Ｄｅｂａｔｅａｍｕｎｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎ・ｄｅｐ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