氨基酸离子液体液液萃取拆分美托洛尔的研究

文章编号：1003-9015(2019)06-1444-06

氨基酸离子液体液液萃取拆分美托洛尔的研究

单若妮1,2, 崔 兴1,2, 丁 琦1,2, 何潮洪1,2

(1. 浙江省化工高效制造技术重点实验室, 浙江大学化学工程与生物工程学院, 浙江 杭州 310027;

2. 浙江大学衢州研究院, 浙江 衢州 324000)

摘 要：美托洛尔是一种常用的β1受体阻断剂，在临床上被广泛用于心血管疾病的治疗。研究表明S-对映体具有较强的药效，而R-对映体与一些毒副作用相关。因此获得单一构型的S-美托洛尔对提高药物的安全性和有效性有重要意义。采用氨基酸离子液体作为手性识别剂用于手性液液萃取拆分美托洛尔对映体。研究氨基酸离子液体种类和浓度，有机溶剂，美托洛尔初始浓度，水相pH以及温度对萃取分配行为的影响。结果表明，当采用1,2-二氯乙烷作为有机溶剂，1-丁基-3-甲基咪唑L-色氨酸([Bmim] [L-Trp])作为手性识别剂，手性识别剂和美托洛尔浓度分别为30和2 mmolL1，水相pH为8.5，温度为 25 ℃时，对映体选择性达到1.29。研究成果为手性液液萃取拆分法的工业化应用提供参考。 关键词：美托洛尔；手性；液液萃取；氨基酸离子液体

中图分类号：TQ028.4 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-9015.2019.06.020

Racemic metoprolol separation by enantioselective liquid-liquid extraction

with amino acid ionic liquids

SHAN Ruo-ni1,2, CUI Xing1,2, DING Qi1,2, HE Chao-hong1,2

(1. Zhejiang Provincial Key Laboratory of Advanced Chemical Engineering Manufacture Technology, College of Chemical and Biological Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China;

2. Institute of Zhejiang University-Quzhou, Quzhou 324000, China)

Abstract: Metoprolol is a selective β1 receptor blocking agent, which has been widely used in the treatment of cardiovascular diseases. Studies show that (S)-metoprolol has better treating performance, while (R)-metoprolol is related to side effects. Therefore, obtaining optically pure enantiomersers of (S)-metoprolol is of great significance to improve the safety and effectiveness. Amino acid ionic liquids were used as chiral selector for the enatioseparation of metoprolol enantiomers by liquid-liquid extraction. And the effects of chemical structure and concentration of amino acid ionic liquids, organic solvents, initial concentration of metoprolol, aqueous phase pH and temperature were investigated. The results show that the enantioselectivity reaches up to 1.29 at pH 8.5, 25 ℃ when 1,2-dichloroethane is used as the organic solvent, 1-butyl-3-methylimidazolium L-tryptophan is used as the chiral selector, and the chiral selector and metoprolol concentration are 30 and 2 mmolL1, respectively. The results provide important support for the potential industrialization of enantioselective liquid-liquid extraction for metoprolol.

Key words: metoprolol; chiral; liquid-liquid extraction; amino acid ionic liquids

1 前 言

美托洛尔((±)-1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，图1)，是一种常用的β1受体阻断剂。在临床上被广泛用于治疗心血管疾病，如高血压、心律失常和心力衰竭，并可预防心肌梗死的复发[1]。美

收稿日期：2019-03-08；修订日期：2019-05-09。 基金项目：国家自然科学基金(21576231)。

作者简介：单若妮(1994-)，女，浙江温州人，浙江大学硕士生。通讯联系人：何潮洪，E-mail：chhezju@zju.edu.cn

第33卷第6期 单若妮等：氨基酸离子液体液液萃取拆分美托洛尔的研究 1445

OOHNHOOHNH

OO

(a) R-metoprolol (b) S-metoprolol

图1 R-美托洛尔和S-美托洛尔的结构图

Fig.1 Chemical structures of R-metoprolol and S-metoprolol

托洛尔有一个手性中心，它的两种对映体在人体内表现出不同的药理学反应，从而产生不同的药理作用。研究表明S-美托洛尔与肾上腺素的亲和力远大于R-美托洛尔，其对离体心脏的抑制效应是R-美托洛尔的33倍，而R-美托洛尔具有较强的改变眼内压效应[2-3]，能导致头晕和幻觉等副作用[4]。因此获得单一构型的S-美托洛尔，对提高药物的安全性和有效性都有着十分重要的意义。

目前主要通过不对称合成法和外消旋体拆分法来获得光学纯的手性药物。不对称合成法的工艺路线开发难度较大，工艺路线通常也比较复杂[5]。外消旋拆分工艺路线简单，依靠手性识别剂的手性选择作用实现对手性对映体药物的分离[6]。在目前已有的报道中，主要采用手性色谱法[7-11]和手性萃取法[12-14]获取S-美托洛尔。手性色谱法的分离效果好，但是能处理的样品量很少，难以实现工业化，因此主要用于分析或获得少量纯异构体。手性萃取法具有操作简单、成本低和易于工业化生产的优点，是一种最有发展潜力和应用前景的单一对映体制备技术[15-16]。ZHANG等[12,14]对美托洛尔进行反应萃取拆分研究，并设计了多级连续萃取工艺，在硼酸和环己基-D-酒石酸酯进行的协同识别作用下，该体系表现出良好的对映体选择性，经过20级萃取后，产物收率可达64.68%，ee值为98.64%。但该过程的低温环境需耗费大量能量，硼酸的引入增加了体系复杂性，此外环己基-D-酒石酸酯的合成需要大量对环境有害的甲苯[17]。因此，寻找绿色高效的手性识别剂仍是研究重点之一[15,18]。

氨基酸离子液体(AAIL)是一种手性离子液体，具有成本低、热稳定好、蒸气压低和生物可降解等优点[19]。此外，氨基酸离子液体具有的结构可调性可以扩大手性识别剂的选择范围，满足不同体系的分离要求[20-21]。目前，已有少量的氨基酸离子液体应用于手性萃取拆分，并且表现出很好的拆分效果[22]。练伟平等[23]采用氨基酸离子液体作为手性选择剂对酮洛芬对映体进行了手性萃取拆分。DING等[24]采用氨基酸离子液体对氨氯地平对映体进行手性液液萃取拆分，并且通过量子化学计算预测手性识别剂，指导了手性离子液体的选取。

本文以氨基酸离子液体为手性识别剂，采用手性液液萃取拆分法对美托洛尔对映体进行手性拆分。研究氨基酸离子液体种类和浓度，有机溶剂，美托洛尔初始浓度，水相pH以及温度等因素对手性萃取分配行为的影响。以期为氨基酸离子液体在手性拆分中的应用和手性液液萃取拆分法的工业化提供参考。

2 实验部分

2.1 实验设备与试剂

LSHZ-300水浴恒温振荡器(太仓市豪城实验仪器制造有限公司)；Agilent 1260 Infinity II型液相色谱仪(安捷伦有限公司)。

美托洛尔消旋体(分析纯，98.0%，TRC有限公司)；R-美托洛尔(标准品，98.0%，TLC制药标准有限公司)；异丙醇(色谱纯，99.8％，国药集团化学试剂有限公司)；二乙胺(色谱纯，99.5％，上海阿拉丁有限公司)；正己烷(色谱纯，95％，Sigma-Aldrich 化学有限公司)；1-丁基-3-甲基咪唑L-色氨酸

1446 高 校 化 学 工 程 学 报 2019年12月

([Bmim][L-Trp])、1-丁基-3-甲基咪唑L-组氨酸([Bmim][L-His])、1-丁基-3-甲基咪唑L-谷氨酸([Bmim][L-Glu])、1-丁基-3-甲基咪唑L-苯丙氨酸([Bmim][L-Phe])、1-丁基-3-甲基咪唑L-丝氨酸([Bmim][L-Ser])均为分析纯，购自上海成捷化学有限公司；正辛醇等其他试剂均为分析纯，分别购自上海阿拉丁有限公司和国药集团化学试剂有限公司。 2.2 萃取实验过程

将氨基酸离子液体溶解于0.2 molL1的磷酸盐缓冲溶液中作为水相，将美托洛尔消旋体溶解于有机相。各取3 mL的水相和有机相于10 mL的离心管中，在一定温度下水浴振荡至相平衡，然后静置半小时。手性液液萃取完成后，通过高效液相色谱法分析油相中R-美托洛尔和S-美托洛尔的浓度。水相中的对映体浓度根据质量守恒求得。 2.3 分析方法

通过高效液相色谱测定有机相中R-美托洛尔和S-美托洛尔的浓度。手性色谱柱为CHIRALPAK ID (5 μm，4.6 mm × 250 mm)，柱温保持在30 ℃，流动相中正己烷/异丙醇/二乙胺的比例为80/20/0.01，检测器为紫外可见吸收检测器，检测波长为228 nm，进样注射量为5 μL，流量为1 mLmin1。R-美托洛尔和S-美托洛的保留时间通过R-美托洛尔标准品验证，其中R-美托洛尔先于S-美托洛尔出峰。

S-美托洛尔和R-美托洛尔的分配系数及对映体选择性系数由以下各式求得：

C

KSSo (1)

CSaC

KRRo (2)

CRaK

S (3)

KR其中CSo和CSa分别表示有机相和水相中S-美托洛尔的浓度，CRo和CRa分别表示有机相和水相中R-美托洛尔的浓度，α为美托洛尔对映体的选择性系数，KS和KR分别表示S-美托洛尔和R-美托洛尔的分配系数。

3 实验结果与讨论

3.1 氨基酸离子液体的筛选

探究5种氨基酸离子液体对美托洛尔对映体萃取拆分过程的影响。5种氨基酸离子液体分别为[Bmim][L-Trp]、[Bmim][L-His]、[Bmim][L-Glu]、[Bmim][L-Phe]和[Bmim][L-Ser]。 结果如表1所示。由结果可知，在所选氨基酸离子液体中，[Bmim][L-Phe]的对映体选择性为1.02，基本不具

表1 氨基酸离子液体种类对分配系数和对映体选择性的影响 Table 1 Effects of amino acid ionic liquids on distribution

coefficients and enantioselectivity

Amino acid ionic liquids KR KS α

[Bmim][L-Trp] 4.71 6.06 1.29 [Bmim][L-Glu] 6.15 6.73 1.09 [Bmim][L-Ser] 6.27 7.02 1.12 [Bmim][L-Phe] 5.44 5.53 1.02 [Bmim][L-His] 5.06 5.84 1.15

11

c (AAIL) = 0.03 molL, c (metoprolol) = 2 mmolL, pH = 8.5, T = 25 ℃, dichloroethane as an organic solvent

备手性识别作用。[Bmim][L-Glu]、[Bmim][L-Ser]和[Bmim][L-His]具备较低的对映体选择性，分别为1.09、1.12和1.15。而[Bmim] [L-Trp]表现出较高的对映体选择性，其选择性为1.29。对映体识别作用主要是由于两种对映体与氨基酸离子液体存在弱相互作用差异，如氢键、π-π堆积、空间位阻差异。在实验的五种氨基酸离子液体中，[Bmim][L-Trp]的选择性系数最高，说明其与R-美托洛尔和S-美托洛尔之间的弱相互作用差异最大，从而表现出较好的对映体选择识别作用。因此选择[Bmim] [L-Trp]作为手性识别剂。 3.2 有机溶剂的影响

研究美托洛尔对映体在不同有机溶剂中的萃取分配行为。结果如表2所示。当使用1,2-二氯乙烷作为溶剂时，美托洛尔对映体的对映选择性最高达到1.29。当二氯甲烷用作有机溶剂时，美托洛尔的对映选择性为1.17，但两种对映体的分配系数过大，分别达到47.11和55.20，美托洛尔几乎全部溶解在油相中，导致单级处理量过少。而单级处理量过少会使得溶剂用量明显增加，同时也增加了工业操作难度，

第33卷第6期 单若妮等：氨基酸离子液体液液萃取拆分美托洛尔的研究 1447

不利于对映体的手性萃取分离过程[25]。当选用正辛醇和正癸醇用作溶剂时，其选择性分别为1.18和1.20，低于采用1,2-二氯乙烷时的对映体选择性。因此与实验采用的其他疏水性有机溶剂相比，1,2-二氯乙烷是一种合适的有机溶剂。 3.3 [Bmim][L-Trp]浓度的影响

美托洛尔手性液液萃取拆分过程依靠手性

表2 有机溶剂对分配系数和对映体选择性的影响 Table 2 Effects of organic solvents on distribution

coefficients and enantioselectivity

Organic solvents KR KS α n-Decanol 4.33 5.21 1.20 n-Octanol 9.22 10.85 1.18 Dichloroethane 4.71 6.06 1.29 Dichloromethane 47.11 55.20 1.17

11c ([Bmim][L-Trp]) = 0.03 molL, c (metoprolol) = 2 mmolL, pH = 8.5, T = 25 ℃

识别剂[Bmim][L-Trp]的识别作用，涉及手性识别剂与美托洛尔对映体之间的多种分子间作用力，因此[Bmim][L-Trp]浓度对分离效果产生影响。为了研究不同[Bmim][L-Trp]浓度对萃取拆分效果的影响，制备了浓度为0.01~0.05 molL1，pH为8.5的[Bmim][L-Trp]溶液，并分别将其用于萃取体系中，结果如图所示。从图2可以看出，两种美托洛尔对映体的分配系数随着[Bmim][L-Trp]浓度的增加而降低。这说明[Bmim][L-Trp]浓度越高，美托洛尔对映体与[Bmim][L-Trp]之间的相互作用越强，从而使得更多的美托洛尔留在水相。对映体选择性随[Bmim][L-Trp]浓度变化较大，表现出先上升后下降的趋势，在离子液体浓度为0.03 molL1时达到最大值。这是由于过多的离子液体加强了其与美托洛尔之间的非选择性识别作用，弱化了手性识别作用，导致对映体选择性下降。因而合适的手性识别剂浓度为0.03 molL1。

201.41.6 8

K KR KS 1.51.4  KR64151050 KS 1.31.2 K

2 0

1.21.10.010.020.030.041

1.31.11.00.051.05101520253035c[Bmim][L-Trp] / (molL)

图2 [Bmim][L-Trp]浓度对分配系数和对映选择性的影响 Fig.2 Effects of [Bmim][L-Trp] concentration on distribution

coefficients and enantioselectivity

c (metoprolol) = 2 mmolL1, pH = 8.5, T = 25 ℃,

dichloroethane as an organic solvent

T / ℃

图3 温度对分配系数和对映选择性的影响

Fig.3 Effects of temperature on distribution coefficients and

enantioselectivity

c (metoprolol) = 2 mmolL1, c ([Bmim][L-Trp]) = 0.03 molL1, pH = 8.5, dichloroethane as an organic solvent

3.4 温度的影响

温度是手性液液萃取过程的重要影响因素之一，研究温度对手性液液萃取过程的分配系数和对映体选择性

K86 度的升高而增大。当温度小于25 ℃ 时，对映体选择性由于分配系数的增大而增大；当温度大于25 ℃ 时，温度继续升高降低了手性识别剂与药物对映体之间的手性选择作用[26]，此时由于温度升高造成手性识别作用下降的效果强于分配系数升高带来的对映体选择性上升的效应，故而对映体选择性表现为随着温度的升高而降低。因此，选择室温25 ℃作为该体系的萃取温度。 3.5 美托洛尔浓度的影响

美托洛尔对映体的初始浓度会影响其与手性识别剂

012 KR KS 1.21.123451.0cmetoprolol / (mmolL1)

图4 美托洛尔浓度对分配系数和对映选择性的影响 Fig.4 Effects of metoprolol concentration on distribution

coefficients and enantioselectivity

c ([Bmim][L-Trp]) = 0.03 molL1, pH = 8.5, T = 25 ℃,

dichloroethane as an organic solvent

[Bmim][L-Trp]形成的非对映体复合物浓度，进而对萃取分离效果产生影响。图4显示了浓度范围为

的影响，结果如图3所示。两种对映体的分配系数随温

4 1.61.51.41.31448 高 校 化 学 工 程 学 报 2019年12月

1~5 mmolL1的美托洛尔初始浓度对分配系数和对映选择性的影响结果。从结果可知，在实验体系下，R-美托洛尔和S-美托洛尔的分配系数随浓度增大而缓慢增大；而对映体选择性随着美托洛尔初始浓度的增大而下降。说明低浓度的美托洛尔对映体有利于手性识别过程。当药物浓度低于2 mmolL1时，对映体选择性变化不明显，在对映体浓度分别为1和2 mmolL1时，对映体选择性分别为1.30和1.29。当药物浓度高于2 mmolL1时，对映体选择性下降较快，这可能是因为过高的美托洛尔对映体浓度导致一部分美托洛尔对映体未经过手性识别作用直接进入油相，导致选择性系数下降。考虑到高浓度意味着处理量大，更有利于实际工业生产，因此，药物初始浓度选为2 mmolL1。 3.6 水相pH的影响

水相pH也是手性液液萃取过程中的重要影响因素之一。探究不同pH的萃取体系下美托洛尔对映体的分配系数和对映选择性，结果如下图所示。从图5中可以

K20151050 KR KS 1.51.41.31.2 看出，S-美托洛尔和R-美托洛尔的分配系数随着pH的增大而增大。由于美托洛尔是一种弱碱性药物，当水相pH较低时，水相中美托洛尔离子增多，美托洛尔在水中的溶解度增大，美托洛尔的分配系数降低。而美托洛尔对映体选择性随着pH的增加表现出上升的趋势。当pH为8.5时，美托洛尔对映体选择性为1.29；当pH为9.0时，美托洛尔对映体选择性为1.42，但此时R-美托洛尔和S-美托洛尔在萃取体系的分配系数分别为11.16和15.86，此时分配系数过大，两种对映体药物大部分都溶于油相中，使得水相处理量大大增加，不利于实际生产

1.11.06.57.07.5pH

图5 pH对分配系数和对映选择性的影响

8.08.59.0Fig.5 Effects of pH on distribution coefficients

and enantioselectivity c ([Bmim][L-Trp]) = 30 mmolL1, c (metoprolol) = 2 mmolL1, T = 25 ℃, dichloroethane as an organic solvent

过程。因此，综合考虑对映体选择性和分配系数的因素，本文选择8.5作为实验pH。

本文采用低成本、可降解的氨基酸离子液体作为手性识别剂，用于美托洛尔对映体的液液萃取拆分过程。通过不同双相萃取实验筛选出[Bmim] [L-Trp]作为美托洛尔手性液液萃取体系的手性识别剂，并对以上影响因素进行优化分析。研究发现较合适的手性萃取温度为室温，所需的氨基酸离子液体浓度较低。这有利于降低手性液液萃取过程中的能耗和生产成本，有助于推动氨基酸离子液体用于手性拆分过程和手性液液萃取拆分的工业化应用。

4 结 论

(1) 实验所选的4种氨基酸离子包括[Bmim][L-Trp]、[Bmim][L-Glu]、[Bmim][L-Ser]和[Bmim][L-His]均有手性识别作用，其中[Bmim][L-Trp]的手性识别选择作用效果最好。

(2) 有机溶剂，[Bmim][L-Trp]浓度，美托洛尔初始浓度，pH值和温度均会对手性萃取拆分效果产生影响。当[Bmim] [L-Trp]浓度为30 mmolL1，美托洛尔的初始浓度为2 mmolL1，水相pH值为8.5，温度为25 ℃ 时，分离效果最佳，其中R-美托洛尔和S-美托洛尔的分配系数分别为4.71和6.06，对映体选择性达到1.29。

参考文献：

[1] CLEOPHAS T J. Beta-blockers in hypertension and angina pectoris [M]. Berlin: Springer Netherlands, 1995.

[2] GÖRAN W, VIVECA N, TOMMY A, et al. The β1- and β2-adrenoceptor affinity and β1-blocking potency of S- and R-metoprolol [J].

British Journal of Pharmacology, 1990, 99: 592-596.

[3] NATHANSON J A. Stereospecificity of beta-adrenergic antagonists: R-enantiomers show increased selectivity for beta-2 receptors in

ciliary process [J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1988, 245(1): 94-101.

[4] ROBERTO M F, PATRICIA D, ENRIQUE H, et al. Synthesis and cardiovascular activity of metoprolol analogues [J]. Bioorganic &

Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(1): 191-194.

 第33卷第6期 单若妮等：氨基酸离子液体液液萃取拆分美托洛尔的研究 1449 [5] ALEMAN J, CABRERA S. Applications of asymmetric organocatalysis in medicinal chemistry [J]. Chemical Society Reviews,

2013, 42(2): 774-793.

[6] REN Z Q, ZENG Y, HUA Y T, et al. Enantioselective liquid-liquid extraction of racemic ibuprofen by L-tartaric acid derivatives [J].

Journal of Chemical & Engineering Data, 2014, 59(8): 2517-2522.

[7] AGRAWAL Y K, PATEL R N. Chiral chromatographic separation of beta-blockers [J]. Journal of Chromatography, 2005, 820(1):

23-31.

[8] ALI I, GAITONEDE V D, ABOUL-ENEIN,H Y, et al. Chiral separation of beta-adrenergic blockers on CelluCoat column by HPLC

[J]. Talanta, 2009, 78(2): 458-463.

[9] 钱哲元, 张明勇, 李升妮, 等. 基于直链淀粉衍生物手性固定相的高效液相色谱-串联质谱法拆分4种β-受体阻滞剂对映体及

其分离机制的探讨 [J]. 色谱, 2018, 36(3): 261-267.

QIAN Z Y, ZHANG M Y, LI S N, et al. Chiral separation of four beta-blocker enantiomers using high performance liquid

chromatography-tandem mass spectrometry based on amylase derivative chiral stationary phases and investigation on their separation mechanism [J]. Chinese Journal of Chromatography, 2018, 36(3): 261-267.

[10] LIM H K, LINH P T, HONG C H, et al. Enantioselective determination of metoprolol and major metabolites in human urine by

capillary electrophoresis [J]. Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, 2001, 755(1/2): 259-264. [11] HUANG J S, SUN J Y, ZHOU X G, et al. Determination of atenolol and metoprolol by capillary electrophoresis with

Tris(2,2'-bipyridyl)ruthenium(II) electrochemiluminescence detection [J]. Analytical Sciences, 2007, 23(2): 183-188.

[12] ZHANG P L, WANG L J, TANG K W, et al. Kinetic study on reactive extraction of metoprolol enantiomers with cyclohexyl

(D)-tartrate and boric acid as combined chiral selector [J]. Process Biochemistry, 2017, 52: 276-282.

[13] SILVA M, MORANTE-ZARCERO S, PEREZ-UINTANILLA D. Environmental chiral analysis of beta-blockers: Evaluation of

different n-alkyl-modified SBA-15 mesoporous silicas as sorbents in solid-phase extraction [J]. Environmental Chemistry, 2018, 15(6): 362-371.

[14] ZHANG P L, XU W F, TANG K W. Continuous separation of propranolol by fractional extraction: Symmetric separation and

asymmetric separation [J]. Organic Process Research & Development, 2018, 22(12): 1782-1792.

[15] SCHUUR B, VERKUIJL B J, MINNAARD A J, et al. Chiral separation by enantioselective liquid-liquid extraction [J]. Organic &

Biomolecular Chemistry, 2011, 9(1): 36-51.

[16] 张维阳, 崔兴, 蒋淑娴, 等. L-酒石酸二乙酯萃取拆分氧氟沙星对映体的研究 [J]. 高校化学工程学报, 2017, 31(4): 769-775. ZHANG W Y, CUI X, JIANG S X, et al. Enantiseparation of ofloxacin enantimers via diethyl L-tartrate extraction [J]. Journal of

Chemical Engineering of Chinese Universities, 2017, 31(4): 769-775.

[17] 刘斌, 赵建强, 周鸣强. 酒石酸酯化物的合成与应用研究进展 [J]. 合成化学, 2016, 24(3): 266-276.

LIU B, ZHAO J Q, ZHOU M Q. Research progress of synthesis and applications of tartaric esters [J]. Chinese Journal of Synthetic

Chemistry, 2016, 24(3): 266-276.

[18] 黄钰清, 鲍宗必, 邢华斌, 等. 手性萃取剂与液-液萃取拆分对映体技术研究进展 [J]. 化工进展, 2015, 34(12): 4324-4332. HUANG Y Q, BAO Z B, XING H B, et al. Chiral extractants and enantioselective liquid-liquid extraction [J]. Chemical Industry

and Engineering Progress, 2015, 34(12): 4324-4332.

[19] BHATTACHARYYA S, SHAH F U. Ether functionalized choline tethered amino acid ionic liquids for enhanced CO2 capture [J].

ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 2016, 4(10): 5441-5449.

[20] DING J, ARMSTRONG D W. Chiral ionic liquids: Synthesis and applications [J]. Chirality, 2005, 17(5): 281-292. [21] OHNO H, FUKUMOTO K. Amino acid ionic liquids [J]. Accounts of Chemical Research, 2007, 40(11): 1122-1129. [22] 崔兴, 于飞, 朱海, 等. 手性离子液体拆分对映体技术研究进展 [J]. 高校化学工程学报, 2016, 30(6): 1229-1240.

CUI X, YU F, ZHU H, et al. Review on enantioseparation using chiral ionic liquids [J]. Journal of Chemical Engineering of

Chinese Universities, 2016, 30(6): 1229-1240.

[23] 练伟平, 崔兴, 丁琦, 等. 1-丁基-3-甲基咪唑 L-色氨酸萃取拆分酮洛芬对映体的研究 [J]. 高校化学工程学报, 2018, 32(5):

1147-1152.

LIAN W P, CUI X, DING Q, et al. Enantioseparation of ketoprofen enantiomers with 1-butyl-3-methylimidazole L-Tryptophan

extraction [J]. Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities, 2018, 32(5): 1147-1152.

[24] DING Q, CUI X, XU G H, et al. Quantum chemistry calculation aided design of chiral ionic liquid-based extraction system for

amlodipine separation [J]. American Institute of Chemical Engineers Journal, 2018, 64(11): 4080-4088.

[25] WANG W R, XU W F, DAI G L, et al. Process optimization of chiral extraction of 2,3-diphenylpropionic acid by experiment and

simulation [J]. Process Biochemistry, 2019, 76: 178-186.

[26] TANG K W, ZHANG P L, PAN C Y, et al. Equilibrium studies on enantioselective extraction of oxybutynin enantiomers by

hydrophilic beta-cyclodextrin derivatives [J]. American Institute of Chemical Engineers Journal, 2011, 57(11): 3027-3036.