异常子宫出血药物治疗进展

国际生殖健康/计划生育杂志2013年9月第32卷第5期JIntReprodHealth蛐FamPlan，September2013熏Vol.32熏No.5·综述·胡燕军综述朱依敏黄荷凤审校

【摘要】国际妇产科联盟月经疾病组（FMDG）提出异常子宫出血（abnormaluterinebleeding，AUB）是（dysfunctionaluferinebleading，涵盖月经紊乱的术语，应摒弃月经过多和功能失调性子宫出血DUB）称谓。月（heavymenstrualbleeding，经量过多术语推荐用严重出血HMB）替代月经过多。FMDG把AUB按照病因的首即PALM-COEIN。其中COEIN为非器质性因素引起的AUB，包括抗纤溶字母分为9个系统，首选为药物治疗，（NSAIDs）（LNG-IUS）制剂、非甾体类抗炎药、避孕药、孕激素和左炔诺孕酮宫内缓释系统等。LNG-IUS是最有效的治疗特发性HMB的方法之一，可以长期有效地控制月经量。去氨加压素（desmopressin，DDAVP）在治疗凝血功能障碍患者HMB时有效。二甲双胍可调节多囊卵巢综合征（PCOS）妇女月经，并对子宫内膜增生性疾病孕激素抵抗的患者有治疗作用。另外，四相口服避孕药、氨甲环酸的新制剂、丹那唑的阴道制剂和阴道避孕环等是治疗HMB的可供选择新方法。

药物疗法；治疗【关键词】子宫出血；功能性子宫出血；

ProgressinMedicalTreatmentofAbnormalUterineBleedingHUYan-jun袁ZHUYi-min袁HUANGHe-feng.DepartmentofReproductiveEndocrinology渊HUYan-jun袁ZHUYi-min冤袁DepartmentofObstetricandGynecology渊HUANGHe-feng冤袁Women'sHospital袁SchoolofMedicine袁ZhejiangUniversity袁Hangzhou310006袁China

揖Abstract铱FIGOMenstrualDisordersGroup(FMDG)putforwardthattheabnormaluterinebleeding渊粤哉月冤wasasuitableoverarchingtermforthesymptomofdisturbedmenstrualbleeding袁andthattheterms忆menorrhagia忆and忆disfunctionaluterinebleeding(DUB)忆shouldbediscarded.Theheavymenstrualbleeding(HMB)shouldbeusedtoreplacethetermofmenorrhagiaforthesymptomofexcessmenstrualbleeding.FMDGclassifiedtheAUBaccordingtothecausesusingthePALM-COEINsystem.MedicalmanagementshouldbetheinitialtreatmentforAUBofCOEINcauses,includingmulti-doseregimensofcombinedoralcontraceptivesororalprogestins袁NSAIDs袁tranexamicacidandthelevonorgestrel-releasingintrauterinesystem(LNG-IUS).LNG-IUSisthemosteffectivemedicaltreatmentforidiopathicHMB.DesmopressiniseffectiveinmanagementofHMBinwomenwithbleedingdisorders.MetforminisappliedtoregulatethemenstrualcycleinPCOSwomen.AndMetforminhastherapeuticaleffectontheendometrialhyperplasiacombinedwithprogestin-resistant.Moreover,therearemorechoicesforHMBtreatment,suchasthenewfour-phasicestradiolvalerate/dienogestcontraceptivepills,themodified-releaseformulationoftranexamicacid,thecombinedcontraceptivevaginalring,andvaginaldanazol.

揖Keywords铱Uterinehemorrhage曰Functionaluterinebleeding曰Drugtherapy曰Therapy

渊允陨灶贼砸藻责则燥凿匀藻葬造贼澡蛐云葬皂孕造葬灶袁2013，32：344-348，360冤

国际妇产科联盟（FIGO）认为异常子宫出血

（abnormaluterinebleeding，AUB）是涵盖月经紊乱的

（简最合适的名称，并建议摒弃功能失调性子宫出血称功血）和月经过多等称呼。FIGO月经疾病组将AUB

按病因分为9类，分别以每种疾病首字母的缩略词命名为PALM-COEIN（polyp，adenomyosis，leiomyoma，malignancyandhyperplasia，coagulopathy，ovulatory

[1]disorders，endometrium，iatrogenic，andnotclassifed）。AUB的症状包括：淤慢性或急性AUB：指近半年来的

经期、经量、持续时间的大多数月经周期出现周期、

慢性AUB不需要立即处理；急性AUB是指需要异常；

作者单位：310006杭州，浙江大学医学院附属妇产科医院生殖内分泌科（胡燕军，朱依敏），妇产科（黄荷凤）

立即处理的严重出血（heavymenstrualbleeding，

HMB），HMB代替过去的月经过多（menorrhagia）。于

（intermenstrualbleeding，经间期出血IMB）是指出血

发生于2次月经中间，可固定于周期的某一时间段，也可发生于任意时间段。IMB代替过去的子宫不规则出血。AUB病因PALM-COEIN分型中PALM是结构异常，而COEIN是非结构性的异常。AUB中的器质性

（PALM）因素按相应的疾病指南和规范进行治疗，对于出血可采用相应的对症止血和纠正贫血的方法[2]。功血属于PALM-COEIN中的COEIN，由排卵障碍、子宫内膜功能障碍和凝血机制异常中的一种或多种因素引起。有关功血的治疗规范参考中华医学会内分泌学组的治疗规范及相关指南[3-4]。综述HMB

国际生殖健康/计划生育杂志2013年9月第32卷第5期JIntReprodHealth蛐FamPlan，September2013熏Vol.32熏No.5中的非结构性因素，着重于子宫内膜因素和凝血机

制异常因素的最新治疗方法。

1大剂量孕激素短期冲击治疗

对于HMB，出血较为凶险，需要立即止血，

经典治疗方法可以采用大剂量雌激素、高效孕激素（如妇康片等）或复方短效口服避孕药（OCPs），出血停

止后逐渐减量至维持量，

维持至21d周期结束。严重持续无规律出血者可以连续用OCPs3个月纠正贫

血。以上治疗方法均需要全周期服药，

至少服用至出血停止21d后撤药，患者依从性差，常因遗忘服药或不配合服药而中途出血致治疗失败。

采用大剂量孕激素短期冲击治疗对HMB患者

有效，1969年Foss[5]报道24例青春期HMB患者使用醋酸60~120甲羟孕酮片控制出血mg量口服（，短期，medroxyprogesterone第止2血。天开始201320年mg/dAmmerman，共acetate4d，等能，MPA）[6]很前好瞻性研究48例19耀53岁急性大量阴道出血的门诊患者，患者血红蛋白＞80g/L；血流动力学稳定，用单剂

量acetate醋酸甲羟（depo-medroxyprogesterone次，每次，DMPA孕20mg）酮的150避MPAmg孕口服深针

部3肌d。内所注有射患，

再者以均每在隔58d内h/停止出血，平均止血时间2.6d，在DMPA注射后的3个月内月经量在正常范围。短期应用可提供长达3个月的治疗作用。大剂量孕激素冲击治疗适合于不

能使用雌激素，如年龄较大、

有血栓形成倾向和心血管基础疾病患者；需要长期治疗或不能每天服药

者。该方法的不良反应有头晕、

水肿和乏力等，患者一DMPA般能接1150受。也可应用大剂量孕激素周期性每用药3个月，

经次mg肌内注射或104mg皮前。期长综期合治疗征、可乳引起骨房胀痛质、丢体失液、

潴留体下质注和量增加射，

不规则、闭少经、量阴道出血，也可添加使用小剂量雌激素治疗阴道出血和预防骨质疏松。

2左炔诺孕酮滋LNG-IUS含宫内有52缓释系统

（LNG-IUS）但g后，有来效期证实5其在年。治疗LNG-IUSmg左HMB方发炔诺面明有的孕酮，每日释放20效初。衷目是前用大于多避数孕欧，美国家对于需要长期治疗的绝经前HMB患者推荐其作为一线治疗方法，其减少月经量的治疗效果与子宫内膜去除术相当，比口服药物包括避孕药、氨甲环酸drugs、非，NSAIDs甾体类）抗炎药、周期性（nonsteroidal孕激素口服anti-inflammatory效果好[7]。也有用

窑345窑

于特殊患者如青春期功血、合并出血性疾病和子宫内膜增Matteson生性疾病患口服孕等者的报道。

[8]荟萃分析显示，

氨甲环酸、NSAIDs、全周期激素、OCPs、LNG-IUS和后半周期孕

激素治疗因子宫内膜功能异常引起的HMB患者，

在治疗激素IUS为效71%果（耀减少月95%；OCPs经量为）上35%，平耀69%均减少月；全周经期量口服LNG-孕

52%，为均87%比后，半氨周甲期环酸为孕激素26%治疗耀%于OCPs和NSAIDs，氨甲环酸优于效NSAIDs果好；NSAIDs。LNG-IUS为10%。因子宫内

优

耀膜功能失调引起的AUB建议首选LNG-LUS。最新研

究IUS对571例月经效果和，药认物为（过多这些甲灭治疗酸、氨患方甲者法环酸随机分组，都能、OCP观察2年减少月、孕经激素）量，但治疗LNG-在生的活质量评分上LNG-IUS组显著高于药物治疗组。2年后，仍有%患者使用LNG-IUS，而只有38%患者坚持药物治疗，不良反应比较差异无统计学意义[9]。该研究认为，LNG-IUS对改善因子宫出血引起的生活质量下降更有益。

月经过多合并血液系统疾病妇女使用LNG-IUS后68%耀100%患者月经量减少，9个月后56%患者闭经[10]。另有研究显示，26例月经过多合并血液系统疾

病患者，

使用LNG-IUS12个月以上，只有3例在5年内月经过多复发，重新换LNG-IUS后继续有效[11]。严重遗传性血液系统疾病患者在LNG-IUS手术前可应用氨甲环酸或去氨加压素（desmopressin，DDAVP）进行出血的预防性治疗，轻度出血性疾病可不使用预防性止血药。

年轻女性服用激素类药物止血依从性差，每个月平18OCP耀25均岁漏月服经3片周，期67%正耀常88%女性的接患者受1年内停止用药。

22%）比[12]较。青春，LNG期-IUS女孩显月著经过减多少者月10.4%经LNG-IUS量耀（48%49.3%和口服合并vs血.

液系统疾病，初潮月经过多者50%合并血液系统疾

病。青春期月经过多合并血液系统疾病时需要长期治疗，也可尝试LNG-IUS[13]。

肥胖青春期少女易合并多囊卵巢综合征（PCOS）

和月经疾病。PCOS患者因慢性无排卵，

在持续性无对抗的雌激素和高胰岛素刺激下，易造成子宫内膜增生性疾病和癌变。有报道，18岁病理性肥胖PCOS妇PCOS女罹方法，妇患但女的子宫肥胖常用内膜癌[14]。口服孕激素或避孕药是对妇女保护可能子因宫肥内胖膜影响和调节药物月吸收经的和治疗生物利用度，并且增加深静脉血栓形成风险。LNG-IUS可

窑346窑

国际生殖健康/计划生育杂志2013年9月第32卷第5期JIntReprodHealth蛐FamPlan，September2013熏Vol.32熏No.5以提供长期内膜保护。Hillman等[15]报道23例青春期肥胖少女接受减肥手术治疗后放置LNG-IUS以

保护内膜，

观察6个月均能接受继续使用，无不良反应。

在子宫内膜增生性疾病治疗上，LNG-IUS效果好于孕激素治疗。子宫内膜增生是AUB常见原因，子宫内膜增生未合并不典型增生患者癌变率＜5%，伴有不典型增生者癌变率30%。口服孕激素治疗是目前治疗子宫内膜增生的常用方法，大剂量长期口服

孕IUS激素有放置素，后且子作用宫体持内质续膜量增加，局部和水肿等不良反应。

LNG-复发率孕激素减少浓度。一可项随几倍于机对口服照研究显

孕激

示，LNG-IUS（n=59）和炔诺酮（norethisterone，NET）n=61，每个周期15mg/d，用药3周）治疗3耀6个月，治疗后3，6，12个月进行子宫内膜活检，子宫内膜转

化88.1%率分著高于vs别LNG-IUS.55.7%为67.8%，组（随vs57.4%访.期47.5%间vs子.22%宫、79.7%切，除P＜术vs0.001在.NET60.7%和）[16]组。显

长期随访5年以上，LNG-IUS组子宫内膜增生复发率低

于口服孕激素（13.7%vs.30.3%）[17]。3氨甲环酸

由于子宫内膜组织纤溶酶和纤溶酶原活性增

加，HMB妇女比正常妇女子宫内膜纤溶活性增强。

氨甲环酸是合成的赖氨酸衍生物，

可逆性地竞争性结合纤溶酶原赖氨酸结合位点，

防止纤维蛋白的降解。氨甲环酸500mg或1g，4次/d，共5d或4耀7d，2耀3周期治疗，月经失血量减少34%耀59%，并能提高患者生活质量，比甲灭酸更有效，但两者均不能改变月经期长短。氨甲环酸安全、经济、不良反应小、耐受性好，2009年美国食品药品监督管理局（FDA）推荐其为月经过多患者的一线口服用药，特别适用于希望妊娠或不适于激素治疗的患者。氨甲环酸也适用于凝血机制障碍患者。长期应用氨甲环酸可能形成血栓，而在19年的238000人年的研究中，使用氨甲环酸患者与普通人群血栓形成概率差异无统计学意义，但在有血栓性疾病史的妇女中不应长期使用氨甲环酸治疗功血[18]。

氨甲环酸新型控释制剂在美国上市[19]，其更加安1.95全、有效和耐受。2种剂量的控释制剂治疗分别为量均g/d比安和慰3.9剂g/d有，效月，经3.9期g/d口服比1.955d，治疗g/d剂量3个月组。降2种低剂的出血量多（65.3mLvs.46.5mL），显示出剂量依赖性，但是氨甲环酸每日剂量不应超过4.0g[20]。

4

新型避孕药

避孕2010药Natazia年5月[21]美国。其FDA是迄批今准了第全球范围1种四内相复合获准上口服市的唯一一种四相复合口服避孕药。其中含有戊酸雌二

醇（E2V）和地诺孕素（dienogest，DNG）。E2V属天然

雌激素雌二醇（estradiol，E化为E2）的酯衍生物，在体内转短，在糖2；E2V比炔雌醇（EE）更接近天然，半衰期更

脂代谢、心血管和血栓形成方面不良反应更少。DNG则是第3激素，其特殊的结构和药理

学性质，与孕酮受体有更高的亲和力，与其他去甲睾酮衍生物相比雄激素活性更低，

激素结合试验证明其有抗雄激素样作用，但弱于醋酸环丙孕酮

CPA）。Natazia月经期每天的具体用药方案为：先服用E2V3mg/片，2d，再依次服用由E2V2mg和地诺

孕素2mg组成的复合片剂5d以及由E2V2mg和地诺E2V孕素月经1周mg/3mg期中片组的和成雌赋的激素和形剂复合各2片孕d剂激素。17四水平相d，避然后变孕化药分以模别减少拟服正用常单相复合口服避孕药的不良反应。E2V形成静脉血栓的HMB风险比EE低，因此适用人群比量患者口服Natazia比安慰剂有效单，有相效率OCP（更广。月经63.6%＜80LNG-IUS和mL11.9%，并且，减少50%以上判定为有效）分别为用10醋酸甲治疗羟孕组酮低治疗（63.6%6个周（第vs期16.天开始84.8%后患者）有效率比用每，比天后10半mg周，期

期后d），高减少月（63.6%经的vs治疗效.果22.2%组与LNG-IUS）。但是相使用当（81%Nataziavs.956个共

%周），

比氨甲环酸和甲灭酸好（81%vs.39%，22%）[22]。5

阴道避孕环

阴道避孕环每日释放15滋gEE和120滋g依托孕烯（etonogestrel），使用3周，停用1周撤退性出血，与口服避孕药相比仅用将近一半的EE可获得更好的周期控制和相同的避孕效果[23]。在HMB患者使用效果5方耀上面26，相天与）周比，差在期异月性无经孕统量激素计减少口服学意、月（义。经炔诺期阴长酮道短5避和mg孕患，环者3次是满/d新型意，第度的短期治疗HMB患者的可选有效治疗方法之一[24]。6

阴道丹那唑栓剂

丹那唑是合成的甾体类激素，具有抗雌激素和抗孕激素活性，并且具有微弱的雄激素样活性。口

服丹那唑可抑制子宫内膜雌、孕激素受体的表达，促进子宫内膜萎缩，减少月经量甚至诱发闭经，其

（（国际生殖健康/计划生育杂志2013年9月第32卷第5期JIntReprodHealth蛐FamPlan，September2013熏Vol.32熏No.5减少月经量效果优于氨甲环酸、NSAIDs及周期性孕

激素治疗[25]。

但因口服丹那唑后患者不良反应大、耐受性差，了其长期使用。每天使用低剂量阴道

用丹那唑栓剂200mg共6个月，

2个月后可显著减少月经量，6个月后血红蛋白、红细胞压积显著提升，而不影响血清黄体生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、

（EFT32、促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸

）、FT4和催乳素（PRL），不影响月经周期。不良反应比口服剂型少，仅有阴道刺激的不良反应报

道，是一种可供选择的治疗HMB的新型制剂[26]。

7NSAIDs

已有许多资料表明，前列腺素在功血患者的发病机制中占有重要地位。许多学者认为，功血与前列腺素合成有关。其作用机制是改变子宫内膜前列腺素的合成，增加前列腺素F2琢（PGF2琢）/前列腺素E（PGE，促进子宫内膜血管收缩，可使平均出

2血量减少2）比例30%，同时能缓解痛经。因此，

只要患者出血不严重，可以用前列腺素抑制剂。其优点是可仅在经期使用，而且可用非激素类药物同时治疗痛经。经前1耀2d开始口服甲灭酸500mg，3次/d，共5d。萘普生0.25耀0.75mg，3次/d，5d。NSAIDs也可治疗使用避孕药和LNG-IUS期间的少量阴道出血。不良反应为胃溃疡，加重哮喘，影响血小板功能，低效。18

项随机对照试验（RCT）资料分析显示，NSAIDs比氨

甲环酸、丹那唑和LNG-IUS效果差，不良反应比丹那唑小。与黄体期孕激素治疗、止血敏和避孕药相比效果差异无统计学意义[27]。8二甲双胍

口服二甲双胍在PCOS患者中具有调节月经周期的作用[28]。同时，二甲双胍具有抑制子宫内膜上皮

细胞增生的作用。体外实验表明，

二甲双胍通过抑制mTOR蛋白上调子宫内膜癌细胞孕激素受体表达

而增加对高效孕激素治疗的敏感性[29]。动物实验证明，二甲双胍治疗可抑制经雌激素诱导的子宫内膜增生[30]，抑制子宫内膜腺癌细胞株的增生和侵袭[31]。在临床上，二甲双胍合并达因-35治疗可成功转化单纯孕激素或避孕药治疗失败的PCOS合并胰岛素抵抗患者子宫内膜非典型增生，保留了患者的生育功能[32]。

9DDAVP

50%HMB患者原因不明。凝血功能障碍与特发

窑347窑

性不明原因HMB可能的关系长期被低估。当盆腔无

器质性疾病时，常忽视凝血机制障碍相关检查。青

春期功血、出血性疾病家族史、

或者急性大量子宫出血都可能与凝血机制障碍有关，常见为血友病、

血管性血HMB美国妇患产者进友病科专行（家认繁杂vWD为的血）和血，那液小些系统板功能障碍等。对每例

有出检血性查是疾病没有症必要状或的，家族史的患者应进行血液系统疾病的筛查[33]。出血性疾病病史包括：淤自初潮开始的HMB。于手术相关

出血；产后出血；牙科相关出血。盂每个月1耀2次自发性淤斑；鼻衄每个月1耀2次；经常牙龈出血；

出血性症状家族史。患者出现淤或于任意1项或者盂中的2项以上即是出血性疾病病史筛查阳性，应对这些患者进行凝血功能检查和甲状腺功能检查。

凝血机制障碍患者HMB治疗涉及多学科、多种药物。包括氨甲环酸、口服避孕药、DDAVP或者凝血因子IUS补充、周期性21患者。中因禁NSAIDs用。治疗抑制血方案小d的板孕的凝激素选聚择，依赖所治疗以于在，患出以及LNG-者血性疾病疾病类型、年龄、生育状态和药物不良反应等。如果凝血功能障碍严重，前述方法无效，需要采取子宫内膜去除术或者子宫切除术。

血友DDAVP病因子（增加VWF内），源增加性的血第小峪板因子黏附（F，峪在）vWD和血管性

、血友病A以及血小板疾病中有效[34]。DDAVP可以静脉或皮下注射，也可以鼻喷。在月经第2耀3天量最多时应用，每日给药1次。静脉给药为DDAVP总量0.3滋g/kg

体质量，30min缓慢静脉滴注。

也可以15滋g/mL的浓度，同样剂量皮下注射。鼻喷剂给药方便，患者可自行1在家里使用，＜50kg体质量者每天150内次需，＞要50第2kg次给者300药者需滋g/次要（到两医院侧鼻孔让分医别生150评估滋滋。gg）鼻喷不，1良

d反应与血管舒缩有关，有心动过速、脸红、头痛等，以及低钠血症和水中毒[35]。多次给药的患者应

液体摄入，监测血钠浓度。

非器质性因素引起的AUB大多数由于子宫内膜功能紊乱、排卵障碍、凝血机制异常中一种或多种因素引起，其中HMB严重影响妇女生活质量，常需要长期治疗。治疗首选药物包括非激素类药物如口服氨甲环酸和NASIDs等；激素类药物如孕激素、避孕药和LNG-IUS放置等。治疗根据患者年龄、出血类型、病因、生育需求和药物不良反应等来选择。需要

长期治疗者以LNG-IUS放置效果最好。

另外，新型制剂首选为四相口服避孕药、氨甲环酸缓释剂、丹那

窑348窑

国际生殖健康/计划生育杂志2013年9月第32卷第5期JIntReprodHealth蛐FamPlan，September2013熏Vol.32熏No.5唑的阴道制剂和阴道避孕环等是治疗HMB的可供选择新方法。

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秦娟]

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