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帕金森病的诊断与鉴别诊断

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帕金森病的诊断与鉴别诊断

帕金森病(PD)由英国学者James Parkinson(1817)首先描述,又称为震颤麻痹(Shaking palsy)。临床以震颤、肌强直、运动减少和姿势障碍为特征,是中老年人的常见病。

1、帕金森病的病因尚未清楚

1.3 发病机制:

目前认为自由基生成、氧化反应增强、谷胱甘肽含量降低以及线粒体功能异常、内源性和外源性毒物等因素,导致黑质 DA神经元细胞变性,其中线粒体功能异常起主导作用。应用分子生物学技术对有关的酶和基因片段的研究亦支持这种看法。研究发现黑质组织线粒体复合物Ⅰ基因缺陷、遗传异常,会导致易患性,在毒物等因素的作用下,黑质复合物Ⅰ活性艿接跋欤贾律窬赴湫浴⑺劳觥R虼? 大多数学者认为 认为遗传和环境因素可能在 PD发病中起主要作用。 鉴别诊断:

肌炎型炎性假瘤:典型表现为眼外肌肌腹和肌腱同时增粗,上直肌和内直肌最易受累,眶壁骨膜与眼外肌之间的低密度脂肪间隙为炎性组织取代而消失。

动静脉瘘(主要为颈动脉海绵窦瘘):常有多条眼外肌增粗,眼上静脉增粗,增强后增粗的眼上静脉增强尤为明显,一般容易鉴别,如在 CT 上鉴别困难,可行 DSA 确诊。

转移瘤:眼外肌有时可发生转移瘤,表现为眼外肌呈结节状增粗并可突入眶内脂肪内,如果表现不典型,鉴别困难,可行活检鉴别。

淋巴瘤:眼外肌肌腹和肌腱均受累,一般上直肌或提上睑肌较易受累,此肿瘤与炎性假瘤在影像上较难鉴别,活检有助于鉴别。 【影像学】

CT 和 MRI 均能较好地显示增粗的眼外肌,但在 MRI 上很容易获得理想的冠状面和斜矢状面,显示上直肌和下直肌优于 CT ,而且根据 MRI 信号可区分病变是炎性期还是纤维化期,对于选择治疗方法帮助更大.

2 、帕金森病的特异性病理指标-路易氏体

主要为黑质致密区含黑色素的神经元变性、丢失及细胞破碎、色素颗粒游离; 细胞内出现玻璃体样同心样包涵体(Lewy小体)(见图1);包涵体也见于兰斑、迷走神经背核、下丘脑、中缝核、交感节等。星形胶质细胞增生、胶质纤维增生 。黑质神经元细胞内铁含量增高,也主要在黑质致密部,即神经元变性、坏死的部位.帕金森的特异性病理指标-路易氏体,见图1

3 、帕金森病的临床诊断

3.1 发病年龄: 中老年隐袭性发病, ≥ 50 岁占总患病人数的 90 %。

3。2 首发症状 以多动为主要表现者易于早期诊断。首发症状依次为: 震颤

( 70。5 %); 强直或动作缓慢( 19。7 %);失灵巧和 / 或写字障碍( 12。6 %); 步态障碍( 11。5 %); 肌痛、痉挛、疼痛( 8.2 %); 精神障碍,如抑郁、紧张等( 4.4 %); 语言障碍( 3。8 %); 全身乏力,肌无力( 2.7 %); 流口水与面具脸(各 1。6 %)(见图2).

3.3 临床主要表现:

* 静止震颤 静止震颤在 PD 最常见。系受累肌群的主动肌及拮抗肌交替性、规律活动的结果。早期始于一侧肢体,上肢常见,远端较近端显著.频率 4 - 8Hz ,振幅小;典型者静止时呈 “搓丸样( pill—rolling )动作 ”,可暂时控制;少数振幅较大,动作中也有震颤。随意动作中减轻或消失,入睡后消失;精神紧张、情绪激动时加剧.存有特发性(单纯性)震颤或无震颤的患者约各占 15 %. * 肌强直 可以是早期症状,为主动肌和拮抗肌的张力同时增加,被动活动中始终存在 “铅管样强直“,同时伴有震颤者,被动活动中有“齿轮样强直“( cogwheeling rigidity )(注意检查手法!)。

* 运动障碍(运动不能或运动减少 — 少动) 少动是致残的主因。表现为运动启动困难、速度减慢;多样性运动缺陷:表情缺乏、瞬目少 “面具脸”,严重者构音、咀嚼、咽下困难,流涎;上肢伴随动作减少、消失;运动变换困难,精细动作困难,写字过小症( micrographia )。

* 姿势保持与平衡障碍 可见于 PD 早期。 Martin(1967) 认为由于伴随主动运动的反射性姿势调节障碍所致,因平衡与姿势调节障碍,构成特有的姿态。

* 其它表现

(1)语音单调、耳语样重复语言,以及与震颤无关的声音颤动。 (2)自主神经功能障碍.

(3)常诉肌肉酸痛(下肢多见)、夜间肌肉痉挛和内脏不适.

(4)睡眠障碍、静坐不能,精神症状,如激动、焦虑、抑郁( 40%),约 20% PD 患者出现痴呆,晚期痴呆的比率增加( 14 %-80 %).

3.4 辅助检查:

血常规、生化, CSF 常规检查,均正常。有关神经介质、神经肽类、神经内分泌等,均不能作为临床确诊依据。脑 CT 、 MRI 检查无特殊改变.

正电子发射计算机断层成像 (Positrion emission tomography , PET) : PET 检查可用 18F—6— 氟多巴,发现纹状体内 DA 合成和储蓄能力下降。用 14C 标记 3- 氮 - 甲基 - 螺环哌酮( Spiperone )行 PET 可进行 D 2 受体研究,用来发现黑质-纹状体通路的亚临床损伤。

3.5 长期应用 L—DOPA 治疗出现的复杂症状, “长期综合征”:

开-关现象 (on and off) ;剂末现象:疗效减退;异动症:不自主运动;精神症状.大多在应用 L-DOPA 治疗后 4 年左右出现( 0.9—18 年),剂量过大容易出现。

3。6 PD 诊断 中老年发病,静止性震颤、肌强直、运动障碍、姿势保持障碍及其它运动症状、 自主 神经症状、精神症状等;必要的放射学检查( 脑 CT 、 MRI 检查) 对诊断症状性、继发性 PD 或除外某些疾病有帮助,但对 PD 诊断仍缺乏特异性;除外其它疾病、左旋多巴治疗效果

显著者,可做出诊断。在脑 CT 、 MRI 应用前,临床与病理诊断符合率仅 75% 左右。

3。7 PD 鉴别诊断

(1) 单纯性或姿势性震颤:

① 单纯性或特发性震颤,其病因未明、病理学无特殊改变。可有家族史,为常染色体显性遗传.有人认为可能与红核-橄榄-小脑-红核环内单胺平衡失调有关。震颤为唯一症状,起初症状轻,数年或数十年后震颤缓慢加重,甚至影响工作、写字等。震颤主要见于上肢、头颈,下肢不少见;震颤幅度、频率不一,可以不对称,与姿势有关,运动中震颤减轻,也可在运动终末出现或静止时震颤,老年人常见,情绪激动时加重,饮酒可使震颤减轻。 ② 甲状腺功能亢进引起的震颤:为对称性动作性或姿势性震颤 ,上肢先出现,在饥饿、情绪激动时明显,可伴其它部位肌肉颤动、心率加快和出汗,有“心惊肉跳”感等“甲亢症状群”。两者均无肌张力增高、少动,其表情、伴随活动良好; β — 肾上腺受体拮抗剂(如心得胺、阿尔马尔)有效。

(2) 帕金森综合征( PDS ) : 主要依据病史、主要体征、神经影象学改变和左旋多巴治疗的效果。 PD 以静止性震颤为首发症状者约占 70% ,其震颤可被抗胆碱能制剂、左旋多巴制剂减弱或完全控制。脑炎、脑外伤与毒物中毒(如 CO )等,通常有明确的病史。药源性 PDS (尤其是酚噻嗪类、丁酰苯类),长期服药者常见. 与老年血管性帕金森综合征鉴别:老年伴有腔隙性或多发性脑梗死者,临床有阶梯式加重或波动,常见肢体瘫、球麻痹和腱反射亢进、锥体束征; VP 影象特征 ①基底节区存在多发性腔隙性脑梗死;

② VP 可伴额叶为主的皮质下白质和侧脑室周围梗死、低密度改变; ③ VP 全脑萎缩多见; ④黑质致密带宽度( WPCSN ) PD 较 VP 和正常对照组明显变窄,随病情加重变窄更显著; VP 组的 WPCSN 变窄程度程度较轻,远不如 PD 组显著,且与病情的严重程度无关,推测是由于纹状体梗死的基础上,可能发生黑质纹状体通路的逆行性变性的结果。 (3) 帕金森叠加综合征( Pakinsen—plus syndrome ):

橄榄体 - 脑桥 - 小脑萎缩( OPCA )、 Shy-Drage 综合征、进行性核上性麻痹( Progressive Supranuclear Palsy , PSP )、苍白球 — 黑质色素变性( Hallervorden—Spatz 综合征, HSS )、黑质纹状体变性( Striatonigral Degener , SND )。

①进行性核上性麻痹( PSP ):中老年患者,隐匿起病,易于 PD 混淆.逐渐出现核上性凝视麻痹,并伴步态不稳,易跌倒及强直少动则需考虑 PSP 。 1995 年 5 月美国国立神经系统疾病与中风研究所 (NINDS) 和进行性核上性麻痹学会 (SPSP) 共同发起,查阅大量文献并经有关专家审定了有关 PSP 准确、实用的诊断标准(见表1)。

②纹状体 — 黑质变性 (SND) :

Adams(1961)剖检50例临床诊断为PD病例,其中4例除黑质、蓝斑病理改变外,纹状体、特别是壳核也见有明显的神经细胞脱失和变性,但与PD的病理改变不同,称为纹状体—黑质变性。目前认为是多系统变性的一个类型.为青少年或中老年发病,逐渐进展,均表现为走路不稳、动作缓慢,病程中可出现肢体震颤,面具脸、齿轮样肌张力、主动运动减少及动作缓慢,临床极易误诊为PD;小脑征均为阳性,可有腱反射活跃,巴宾斯基征(+)、感觉正常。头CT示轻度脑萎缩,脑干、小脑、基底节萎缩.从发病至死亡1.5-6年,平均3.6年。 本病与 PD的临床鉴别为:

(1)肢体震颤表现轻微或缺如,或为间歇、一过性;

(2)可见有平衡障碍、共济失调等小脑受损征; (3)可有尿便控制障碍、出汗少等植物神经受损征; (4)可有锥体束受损征; (5)左旋多巴效果不明显;

(6)发病年龄较轻,病情进展较快.据上述特点可与PD进行临床鉴别。

③苍白球 - 黑质色素变性: 由 Hallervorden—Spatz ( 1922 )首先描述, 又称 Hallervorden-Spatz 综合征 ( HSS ) 。是一种常染色体隐性遗传的进行性疾病,多于 20 岁前发病,大多在 30 岁左右死于并发症。 主要是与晚发者鉴别。突出表现为视网膜变性、视神经萎缩,抽搐发作等,并表现为精神智力衰退、肌强直、舞蹈 - 徐动样多动等锥体外系功能障碍。脑 MRI 见双侧苍白球、壳核有异常铁沉积, T 2 加权象上呈双侧称性短 T 2 低信号;在黑质、红核内铁质的沉积, T 2 加权象上呈双侧称性短 T 2 低信号; 双侧苍白球前内侧部分 T 2 加权的象对称的低密度信号与高密度信号区共存,即“虎眼”征 ( The “ eye-of-the tiger \" sign )。组织学发现伴大脑铁沉积,尤其基底神经节有大量的铁沉积,苍白球、壳核和黑质、红核内的铁浓度增加引起神经细胞变性。而全身和脑脊液的铁水平是正常的。 Taylor TD 等( 1996 )研究 HSS 基因谱在染色体 20p12。3—p13 。 对 L—多巴疗效大多数不满意。

(4) Lewy 小体 型 痴呆( dementia with Lewy bodies , DLB ):

Friedrich. H。Lewy(1923) 首先描述了痴呆伴 Lewy 小体,在他的帕金森病患者具有一致的斑块( co-incident plaques )和 神经纤维缠结 ,并 占有较 大的比例 . 在近几十年重新发现 Lewy 小体潜在的贡献是对伴有病程波动、视幻觉的痴呆综合征、帕金森综合征和 神经安定的 超敏性( neuroleptic hypersensitivity ).半数以上有 PDS 运动特征,锥体外系症状可以是某些患者的起始表现,对左旋多巴也有效,故与 PD 很难区分。 DLB 中静止性震颤和症状的左右不对称性较少见,若锥体外系症状发生后 1 年内出现痴呆,可能为 DLB .

弥漫性莱维小体病 (diffuse Lewy body disease , DLBD) 是由小阪等命名的变性痴呆疾患,临床症状以进行性的皮质性痴呆和帕金森综合征为主;病理上以中枢神经系统广泛大量出现的莱维小体 (Lewy body) 为特征。从 1976 年开始,小阪等的系列研究报告首先在日本, 1985 年以后在欧美引起了广泛注意。近来报道其患病率仅次于阿尔茨海默型痴呆 (Alzheimer—type dementia , ATD) 而位居老年变性痴呆的第 2 位,病理解剖资料显示其占痴呆疾患的 8.5%-2。7% 。

小阪等认为 DLBD 和帕金森病 (Parkinson's disease,PD) 同属莱维小体病 (Lewy body disease , LBD) 这个疾病谱,并将 LBD 分为 4 型: ① 脑干型 (brain stem type) ,相当于 PD ; ② 移行型 (transitional type);

③ 弥漫型 (diffuse type ,即 DLBD) ; ④ 大脑型 (cerebral type) 。

1990 年英国的 Perry 等提出了莱维小体型老年痴呆 (senile dementia of Lewy body type , SDLT) 的概念,相当于小阪提出的 LBD 移行型;同时美国的 Hansen 等也提出了阿尔茨海默病莱维小体亚型 (Lewy body variant of Alzheimer’s disease , LBVAD) 的概念,为了避免疾病概念的混乱, 1995 年在英国召开的首届国际研讨会将名称统一为莱维小体型痴呆

(demential with Lewy bodies , DLB) ,其中包括 DLBD , SDLT , LBVAD 和 LBD 大脑型。

(5) 多巴反应性肌张力失常 (DRD):

又称伴有明显昼间波动的遗传性行性肌张力失常 (HPD) 或 Segawa 病,是一种较为少见的遗传性运动障碍疾病,小剂量多巴类制剂对其有显著疗效。Segawa 等( 1971 ,日本)详细描述了一种伴有明显昼间变化的肌张力失常,并发现左旋多巴对其有明显疗效,称之为 HPD 或 Segawa 病. Nygaard 等( 1988 ,美国)总结 1 组对小剂量多巴制剂有明显疗效的肌张力失常患者,并提出了 DRD 的概念.近年来证实绝大多数的 DRD 和 HPD 基因均位于 14q32.1,为该区域内的 GTP 环化水解酶Ⅰ基因突变所致,两者同属一种疾病单元。DRD/HPD 大多于婴儿期至 12 岁间起病,平均 6 岁,个别可晚至 50-60 岁发病.首发症状多为始自足部的肌张力失常,少数成年起病者首发震颤。临床主要表现为肌张力失常合并运动迟缓、齿轮样强直、姿势性反射障碍、腱反射增高,偶有病理征阳性,严重者可累及头颈部及眼球部肌肉.多数患者有明显的症状波动性,晨轻暮重,但此种现象随年龄增大会变得不明显。发病后 20 年内病情进展明显,之后相对稳定。患者常身高偏低,无感觉、高级神经活动或植物神经功能障碍,震颤频率为 8-10 Hz.国外家系分析表明,多呈常染色体显性遗传,外显不全,女性外显率为 45% ,男性为 15% ,极少数为常染色体隐性遗传。

3.8 PD诊断标准: Calne DB.Et al.(1995) 临床可能:以上前 3 种症状和体征之任何一种,震颤必须是新近发生的,静止性或姿势性的震颤。

临床很可能:以上4种症状和体征之任何2种,或 TRA 三种症状和体征之任何一种呈不对称。

临床肯定:以上4种症状和体征之任何3种,或任何2 种,并且TRA三种症状和体征之任何一种呈不对称.

3.9 PD诊断支持点:

一时不能确诊者,3-6个月复查体征直至确诊.

早期仅有不对称步态或一手笨拙,其它有助诊断 PD 临床可能的: Meyerson 征,手指阻抗,伴随减少,强直 的肢体无锥体束征,无力握反射. 其它:进行性病程,对 L-DOPA反应良好。

4 、少年型震颤麻痹与帕金森病的鉴别诊断

4.1 少年型震颤麻痹的诊断依据

根据病史、临床表现有静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势保持障碍、自主神经症状 ( 唾液、皮脂增多,便秘)、精神症状(伴抑郁者约40 %) 等;经脑CT、MRI检查除外其它疾病,应用 L-DOPA 类疗效显著者,可以确诊。

4。2 鉴别诊断

应与已下相鉴别;必要时用美多巴‘快’试验性治疗 1-2 次,帮助鉴别。 (1) 儿童帕金森综合征

原因:脑缺氧、中毒(锰、CO)、感染(脑炎后)、脑外伤、肿瘤(底节区)、脑积水(正常颅压脑积水)以及药源性(多巴胺拮抗剂和耗竭剂)等。应详细询问病史。 (2) 肝豆状核变性 (Wilson'病):

由于控制铜代谢和铜蓝蛋白生成的基因病变而导致铜转运、排出障碍,铜大量沉积在体内,造成组织器损害所致的遗传性疾病。呈常染色体隐性遗传,阳性家族史 32。8%-50%。Frydman等(1986)将基因定位于第13号染色体长臂14区附近[13q14—21]。常以震颤、肌张力增高、发音和吞咽困难、肝脏损害、精神改变等发病。WD基因表达受环境、饮食等因素的影响,临床表型异质性较多.肝脏症状首发者占37%-42%;绝大多数有K—F色素环(Kayser—Fleischer’s ring).血清铜氧化酶活性↓、血清铜蓝蛋白↓、尿中氨基酸和铜↑,脑MRI检查可见双侧豆状核有长T 1 、长T 2 信号。病灶并非铜的顺磁性作用,而是过量铜离子沉积引起胶质增生和局灶水肿的反应;但当铜离子沉积过多所产生的顺磁效应占主导时,虽然铜的顺磁性比铁差,也可见病灶呈长T 1 、短T 2 .此外可见脑萎缩、小空洞形成.

(3) 苍白球-黑质色素变性:

又名 Hallervorden—Spatz 病或苍白球—黑质—红核色素变性。与铁盐在脑组织内(苍白球和黑质)沉积有关。本病无特效治疗 (4)儿童多巴反应性肌张力失常 (DRD):儿童期发病,符合多巴反应性肌张力失常 (DRD) 的基本表现(参见上文),症状昼夜波动明显,小量 L— 多巴效果明显。

(5) 家族性基底节钙化或称为 Fahr 病:Fahr (1930)曾报道1例成年病例,故又称为 Fahr 病。本病有家族史 / 或无家族史。本病常与甲状腺旁腺功能减退并存。Fahr 病对症治疗。

5 、帕金森病与帕金森综合征(PDS)的分类

5.1 原发性:帕金森病;少年型帕金森病。 A 震颤为主; B 少动与强直为主。

5。2 继发性(后天、症状性)帕金森综合征 (PDS):

包括药源性( DA 拮抗剂和耗竭剂 (depletors) :如酚噻嗪类(氯丙嗪,奋乃静)、丁酰苯类(氟哌啶醇等)、噻吨类、胃复安;缺氧脑病;中毒(锰、CO、MPTP、氰化物(cyanide) 、二硫化碳);感染:脑炎后;代谢性:甲旁减;外伤;底节肿瘤;血管源性:多发性脑梗死、AVM ;脑积水:正常压力脑积水等。

5。3 帕金森叠加综合征 (Parkinsonism-plus) 1 皮质基底节变性(CBGD);

2 痴呆综合征:如 Alzheimer's 病、Lewy 小体痴呆;

3 Lytico-Bodig 综合征 (Guamanian- 帕金森 - 痴呆 -ALS) ; 4 MSA:HSS;Shy-Drager 综合征;OPCA;PSP ;

5 运动神经元病 -PDS ;Graves 眼病如果伴有甲状腺机能亢进,临床就可确诊。对于甲状腺机能正常的 Graves 眼病则主要依靠影像学诊断,诊断依据为:眼外肌肌腹增粗而附着于眼球壁的肌腱不增粗 ,而且常常是双侧下直肌、上直肌、内直肌肌腹增粗。 6 进行性苍白球萎缩(Hunt 少年型 PD)等.

5.4 遗传变性病:

苍白球—黑质色素变性;遗传性舞蹈病;Lubag 综合征(X-连肌张力障碍 —PDS);线粒体细胞病伴纹状体坏死;神经棘红细胞增多症(β—脂蛋白缺乏症 );肝豆状核变性病。

在这些临床类型中:A。原发性 PD 占绝对多数,约占总数的 75% - 80%;B.继发性 ( 或症状性 )PD 约 5% -10%;C.帕金森叠加综合征-遗传变性病所致,约占 10% -15% 。

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