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清洁技术用化学原理和工程技术来减少或消除对环境有害的原辅材料、催化剂、溶剂、副产物;设计并采用更有效、更安全、对环境无害的生
产工艺和技术。
全合成药物由简单原料经过一系列化学反应和物理处理过程制得的途径。半合成药物由一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的途径。
类型反应法指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。
分子对称法具有分子对称性的药物可由分子中两个相同的分子合成制得的思考方法。
追溯求源法从药物分子的化学结构出发,将其化学合成过程逐步逆向推导进行寻源的思考方法。
模拟类推法对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物,可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。
一勺烩(一锅合成
在合成步骤变革中,若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一 步反应影响不大时,可将两步或几步反应按顺序,不经分离,在同 一反应罐中进行。
简单反应由一个基元反应组成的化学反应称为简单反应。 复杂反应两个和两个以上基元反应构成的化学反应则称为复杂反应 单分子反应只有一分子参与的基元反应。
双分子反应当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应。
零级反应反应速率与反应物浓度无关,仅受其他因素影响的反应。 可逆反应两个方向相反的反应同时进行的复杂反应。 平行反应反应物同时进行几种不同的化学反应
溶剂化效应指每一个溶解的分子或离子,被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。
催化剂某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度,而本身在化学反应前后化学性质没有变化,这种物质称之为催化剂。
固定化酶将酶制剂制成既能保持其原有的催化活性、性能稳定、又不溶于水的固形物。
外消旋化合物其晶体是R、S两种构型对映体分子的完美有序的排列,每个晶核包含等量的两种对映异构体。
外消旋混合物等量的两种对映异构体晶体的机械混合物,总体上没有光学活性,每个晶核仅包含一种对映异构体。
原子经济反应使原料中的每一个原子都转化成产品,不产生任何废弃物和副产品,实现“零“排放。
清污分流指将清水与废水分别用不同的管路或渠道输送、排放、贮留,以利于清水的循环套用和废水的处理。
活性污泥法活性污泥是由好氧微生物及其代谢和吸附的有机物和无机物组成的生物絮凝体。
化学合成药物的生产工艺研究分为:实验室工艺研究、中试放大研究、工业生产工艺研究。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。工艺路线的技术先进性和经济合理性,是衡量生产技术水平高低的尺度。
化学反应步骤的总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法,其装配方式有直线方式和汇聚方式。
选择工艺路线,首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况,其基本要求是利用率高,廉价易得。
化学反应按照其过程,可分为简单反应和复杂反应。 简单反应包括单分子反应、双分子反应和零级反应。 复杂包括平行反应、可逆反应、连续反应。
相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类、非环多醚类三大类。 直接结晶法包括同时结晶法和有择结晶法。
常用中试放大反应有经验放大法、相似放大法、数学模拟放大法。 水质指标有pH值、悬浮物(SS、生化需氧量(BOD、化学需氧量(COD。 废气分含尘废气、含无机物废气和含有机物废气。
平顶尖顶 “尖顶型”:反应条件要求苛刻,条件稍有变化就会使收率下降。易控制、易实
现、副反应少
“平顶型”:反应条件易于控制,工艺操作条件要求不甚严格,稍有差异也不至 于严重影响。难控制、条件苛刻、副反应多
收率计算 (1直线方式:
总收率为(0.909 x 100% = 38.74% (2汇聚方式:
总收率为(0.905 x 100% = 59.05% 溶剂选择
质子性溶剂:水、醇类、乙酸、硫酸、三氟乙酸、氨或胺类化合物。 非质子极性溶剂:醚类(乙醚、四氢呋喃、二氧六环、卤代烃(氯仿、二氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺。
非质子非极性溶剂:芳烃类(氯苯、二甲苯等和脂肪烃类(正己烷、庚烷、环己烷和石油醚
A-B-C A-B-C-D-E-F-G-H-I-J
D-E-F A + B A-B C D + E G + H G-H G-H-I D-E 90 % 90 % 90 %A-B-C
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J A + B A-B
C 90 %90 %90 % A-B-C-D A-B-C-D-E
A-B-C-D-E-F A-B-C-D-E-F-G A-B-C-D-E-F-G-H A-B-C-D-E-F-G-H-I 90 % 90 %
90 %E F G
合适重结晶溶剂-选溶解度变化最大的A
反应类型
一般反应 爆炸反应 催化加氢或酶反应 反常反应 中试和实验室研究区别
中试放大比实验室试验规模放大50~100倍;新药研究开发所需的样品量通常是2~10kg
废气废渣处理法的判断
属于活性污泥法的带“曝气”两字;属于生物膜法的带“生物”;属于厌氧生物处理法的带“厌氧”
溶解度 ( g /m l
t o C 简答
何剖析药物的化学结构:
① 分清主环和侧链,基本骨架与官能团; ② 找出易拆键的部位; ③ 考虑骨架的组合方式,形成方法;
④ 官能团的引入、转换和消除,保护与去保护等; ⑤ 若为手型药物,需考虑手性拆分或不对称合成等。 药物合成工艺路线的评价标准: ① 化学合成途径简洁;
② 所需的原辅料品种少且易得,并有足够数量供应;
③ 中间体容易提纯,质量符合要求,最好是多步反应连续操作; ④ 反应条件易控制; ⑤ 设备条件要求不苛刻; ⑥“三废”少且易于治理;
⑦操作简便,经分离纯化易达到药用标准; ⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。 手性药物的制备技术
酶催化反应特点:①催化效率高 ②专一性强 ③反应条件温和 ④酶的催化活性受到调节和控制
酶固定化的方法: ①载体结合法 ②交联法 ③包埋法 ④选择性热变法 固定化酶的优点
(1稳定性提高,可以多次使用;
(2反应后,酶与底物、产物易于分离纯化;
(3反应条件易于控制,可实现转化反应的连续化和自动控制; (4酶的利用率更高,单位酶催化的底物量增加,用酶量下降 (5比水溶性酶更适合多酶反应
化学控制
手性化合物—手性源合成前手性化合物 不对称合成 化学计量型催化型 普通化学合成 结 晶法拆分
动力学拆分色谱分离直接结晶法 非对映体结晶 生物控制 天然物提取 控制酶代谢 发酵工程
酶工程悬浮生长细胞固定化细胞悬浮酶固定化酶
化学制药厂污染的特点： 1．数量少、成分复杂、变动性大 2.间歇排放 3.pH 值不稳 4.化学好氧量高 防治污染的主要措施： ⑴采用绿色生产工艺 ⑵循环套用 ⑶改进生产设备，加强设备管理 ⑷综合利用 芦氟沙星的结构和两条合成途径 1.先合成苯并噻嗪环，再环合成喹诺酮酸环，再引入哌嗪基； 2.先引入哌嗪基，然后形成
喹诺酮酸环和噻嗪环。 卤代苯并噻嗪合成的两条工艺路线 以 2,3,4-三氯硝基苯为原料 Cl Cl Cl F Cl KF/DMSO NO2 F Cl F F Cl HSCH2CH2OH NO2 F Cl NO2 SCH2CH2OH Fe/HCl HBr NH2 SCH2CH2OH NaOH NH2 SCH2CH2Br F Cl S NH 以 2,3,4-三氟硝基苯为原料 F F F + HSCH2CH2OH NO2 F Fe / NH4Cl F NO2 SCH2CH2OH F HBr F NH2 SCH2CH2OH F Na2CO3 F NH2 SCH2CH2Br F F S NH
计算 转化率 收率 选择性 转化率 对某一组分来说， 反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分 的转化率。一般以百分率表示。 收率（产率） 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表 示。 选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。 例： 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得 投料没食子酸（125.0kg，未反应的没食子酸 2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2） 24.0kg，求选择性和收率 OH HO OH OMe +
物料衡算，详见 PPT 例题
问答 试分析对硝基苯乙酮制备工艺的过程 反应原理: O2N CH2CH3 + O2 Co(C14H30CO2/Mn(OAc 2 O2N C CH3 + H2O O (14-10 Co(C14H30CO2/Mn(OAc 2 O2N CH2CH3 + 5/2O2 O2N COOH + HCOOH + H2O 工艺流程框图： 工艺分析: 将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂，逐渐升温至 150℃以激发反应，在 135℃进行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水的数 量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。 根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、 过滤，干燥，便得对硝基苯乙酮。 反应条件的影响： （1）催化剂的影响 采用硬脂酸钴+醋酸锰可有效降低催化剂的用量及反应的温度 （2）反应温度的影响 控制反应进程的温度，开始需要加热，反应引发后需要移走热量 （3）压力的影响 采用 5bar 的空气压力 (4对硝基乙苯质量对氧化反应影响 严格控制硝基乙苯质量
分析对硝基-α -乙酰氨基-β -羟基苯丙酮的制备 反应原理： NHCOCH3 O2N C CH2 O 工艺流程框图： 注：把 14-13 换成“乙酰化物” + HCHO OHO2N O
NHCOCH3 C CH CH2OH 工艺分析： 将甲醇加入反应罐内，升温 28℃~33℃，加入甲醛溶液，随后加入对硝基α -乙酰胺基苯乙酮（乙酰化物）及碳酸氢钠，测 pH 应为 7.5。 温度逐渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应终点。 反应完毕，降温至 0℃~5℃，离心、过滤，干燥即得。 反应条件影响： （1）酸碱度对反应的影响 Ph 值在 7.5~8.0 之间为佳 （2）温度对反应的影响 反应温度控制适当,过高甲醛挥发,过低甲醛聚合
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