第３３卷第４期 ２０１１年１２月 湘潭大学自然科学学报 Ｖ０Ｌ ３３ Ｎｏ．４ Ｄｅｃ．２０１１ Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｘｉａｎｇｔａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｎ一对氟苯甲酰基一１，３，４，６－四一。一乙酰基－ ２－脱氧 －Ｄ－氨基葡萄糖的合成‘ 刘玮炜 ， 吴杨全 ， 龚峰 ， 陶传洲 ， 郭维维 ， 李光辉 （１．常州大学，江苏常州２１３１６４；２．淮海工学院，江苏连云港２２２００５； ３．海洋资源开发研究院，江苏连云港２２２００５；４．徐州师范大学，江苏徐州２２１１１６） 【摘要］ 以Ｄ・氨基葡萄糖盐酸盐和对氟苯甲酸为原料，先将氨基葡萄糖的羟基加以保护，然后以ＤＣＣ为脱水剂，合成了 未见文献报道的产物Ｎ一对氟苯甲酰基－ｌ，３，４，６－四一Ｏ一乙酰基．２－脱氧移Ｄ一氮基葡萄糖．探讨形成目标化合物最佳反应条 件，该法反应条件温和，产率高．目标化合物结构经ＩＲ，‘ＨＮＭＲ和”ＣＮＭＲ表征得以确认． 关键词：Ｄ・氨基葡萄糖；Ｎ一对氟苯甲酰基－ｌ，３，４，６－四一０－乙酰基－２－脱氧１Ｂ－Ｄ－氨基葡萄糖；ＤＣＣ 文献标识码：Ａ 文章编号：１０００—５９００（２０１ｌ Ｊ０４—００６８—０３ 中图分类号：Ｏ１７５．２５ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ０ｆ １，３，４，６－Ｔｅｔｒａ—Ｏ－ａｃｅｔｙｌ－２－Ｄｅｏｘｙ－Ｎ－Ｐ－ ｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃａｍｉｄｏ 一ｆＤ・ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｅ ＬＩＵ Ｗｅｉ—ｗｅｉ － ・ ’。ＷＵ Ｙａｎｇ—ｑｕａｎ。，ＧＯＮＧ Ｆｅｎｇ４，ＴＡＯ Ｃｈｕａｎ－ｚｈｏｕ ・ ，ＧＵＯ Ｗｅｉ—ｗｅｉ 。ＬＩ Ｇｕａｎｇ－ｈｕｉ （１．Ｃｈａｎｇｚｈｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ。Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ ２１３１６４ｉ ２．Ｈｕｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ。Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５； ３．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍａｒｉｎｅ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ－Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５；４．Ｘｕｚｈｏｕ Ｎｏｒｍａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ。Ｘｕｚｈｏｕ ２２１１１６ Ｃｈｉｎａ） 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 １。３，４，６－Ｔｅｔｒａ・Ｏ－ａｃｅｔｙｌ－２一Ｄｅｏｘｙ—Ｎ－Ｐ・ｌｆｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃａｍｉｄｏ－￣一Ｄ－ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｅ ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｆｒｏｍ Ｄ— ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ ｐ－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ｂｙ ＤＣＣ。ｗｈｉｃｈ Ｄ－ｇｈｃｏｓａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｗａ８ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ． Ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｅｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．Ｔｈｉｓ ｍｅｔｈｏｄ ｈａｓ ｍｉｌｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｉｇｈ－ｙｉｅｌｄｉｎｇ．Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ Ｗａｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ＩＲ，。ＨＮＭＲ ａｎｄ”ＣＮＭＲ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｄ－ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；１，３，４，６－Ｔｅｔｒａ－Ｏ・ａｃｅｔｙｌ－２－Ｄｅｏｘｙ－Ｎ－Ｐ－ｌｆｕｏｒｅｂｅｎｚｏｉｃａｍｉｄｏ－／３一Ｄ－ｇｌｕ． ｃｏｐｙｒａｎｏｓｅ；ＤＣＣ Ｄ一氨基葡萄糖是甲壳素降解的最终产物，是高等动物糖蛋白链的重要单糖，具有多种活性，能抗肿 瘤和治疗关节炎症…，是合成抗凝血药肝磷脂以及治疗皮肤病的类肝素的原料 ，对于药物研究有重 要意义．Ｄ一氨基葡萄糖含有羟基和氨基，进行化学修饰可合成不同衍生物 ．近年来，由于各个学科的 相互交叉和渗透，使得氨基葡萄糖的化学修饰方法不断拓展．这些修饰反应不仅有利于构效关系的研 究，而且在分子中引人其他基团，将会发现生物活性更强的物质，有助于开发新的医药、农药和功能材 料．化学修饰的氨基葡萄糖不仅自身具有生物活性，而且是进一步化学反应的中间体化合物． ０Ｈ ＨＨ ．。 Ｈ — ＨＣＩ ０Ｈ 广一‘ ｏ Ｘ，￣３ Ｏ Ｈ ￡２Ｑ． ｐｙｒｉｄｉｎｅ ２ 上 ｃａｃｅｔｏｎｅ Ａ ｃ ： 。ＡＨＣＩ Ｆ Ｃ００Ｈ ＡｃＯ０Ａｃ ｃ Ｅｔ￣ＤＣＣ，ＣＨ２Ｃｋ Ａ。 ；’ ：：二 。Ａ。 、＿－－・＿－＿＿＿＿＿＿＿－＿ ５ ｌ 图ｌ Ｎ一对氟苯甲酰基一１．３．４，６一四一０一乙酰基一２一脱氧— ｌ－Ｄ一氨基葡萄糖 Ｆｉｇ．１ Ｔｈｅ ｒｏｕｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １，３，４，６—－Ｔ ｔｒ 一Ｏ—ａｃｅｔｙｌ一２一Ｄｅｏｘｙ—Ｎ －ｇｌｕｅｏｐｙｍｎｏｓ￣ ・收稿日期：２０１ｌ—ｏ６一Ｏ５ 基金项目：江苏省高校自然科学研究重大项目（１０ＫＪＡ１７０００３）；江苏省“六大人才高峰”基金项目（０７・Ａ－０２４）；连云港市科技攻关 基金项目（ＣＧ０８０３－２）；江苏省教育厅自然科学基金项目（０８ＫＪＢ１５０００２）． 通信作者：刘玮炜（１９６５一），女，江苏滨海人，教授。博士．Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｕｗｗ２００７１ｙ＠ｙａｈｏｏ．ｅｏｍ．ｃｎ 第４期 刘玮炜，等Ｎ．对氟苯甲酰基－ｌ。３，４，６－四・０－乙酰基－２・脱氧 ・Ｄ・氨基葡萄糖的合成 ６９ 氟原子由于半径小，电负性大，将其引入分子可提高化合物的生物活性 ．含氟化合物具有药效 高、毒性小、代谢功能强等优点，同时含氟化合物具有较强的疏水性和脂溶性，促进其在生物体内吸收和 传递速度，因此被广泛应用在医药、农药中 ．ＤＣＣ作为一种脱水剂在酰胺，酯化以及酰胺酯中有着重 要的应用 ・ ．我们设计合成目标化合物Ｎ．对氟苯甲酰基．１，３，４，６．四－０一乙酰基－２－脱氧 ・Ｄ一氨基葡萄 糖，以保护的氨基葡萄糖和对氟苯甲酸在ＤＣＣ为脱水剂合成．其合成路线如图１所示． １ 实验 １．１试剂与仪器 Ｂｒｕｋｅｒ．Ａｖａｎｃｅ型核磁共振仪测定（四甲基硅烷为内标），ｗＲＳ一１Ｂ数字熔点仪（上海精密仪器科学 仪器有限公司），ＦＴ—ＩＲ红外仪器测定（Ｂｒｕｋｅｒ公司，ＫＢｒ压片）． Ｄ．氨基葡萄糖盐酸盐，对氟苯甲酸以及Ｎ，Ｎ一二环已基碳二亚胺（ＤＣＣ）等均为化学纯或分析纯． １．２ １。３。４，６－四一ｏ・乙酰基 一Ｄ一氨基葡萄糖【５）的制备 ．氨基葡萄糖分子内有多个反应中心（一ＯＨ和一ＮＨ ），化学修饰中均体现出较高的反应活性，如 ＤＣＣ脱水合成酰胺，羟基将不兼容反应．本研究中，我们先将一ＯＨ加以保护－８ ｊ．水溶液中，对甲氧基苯 甲醛作用下，Ｄ．氨基葡萄糖２以希夫碱形式沉淀，获得７０％的白色固体３．吡啶中以乙酸酐作为酰化试 剂，得到７５％左右的酰化产物４．丙酮溶液中，盐酸水解希富碱，释放出氨基，并以盐酸盐形式沉淀出（定 量），即１，３，４，６一四一０一乙酰基＿２一脱氧１Ｂ—Ｄ－氨基葡萄糖盐酸盐５． １．３ Ｎ－对氟苯甲酰基－１。３。４，６一四－ｏ－乙酰基－２・脱氧 －Ｄ－氨基葡萄糖（１）的制备 乙酰基保护的Ｄ一氨基葡萄糖衍生物（５），三乙胺作用下释放出自由氨基，与对氟苯甲酸溶解于二氯 甲烷溶剂中，经ＤＣＣ脱水成功实现了酰胺键的构建，合成了目标化合物Ｎ一对氟苯甲酰基一１，３，４，６一四一０－ 乙酰基－２一脱氧 一Ｄ一氨基葡萄糖１． 操作步骤：在５０ ｍＬ的圆底烧瓶中加人０．７６６ ｇ（２ ｍｍｏ１）的５和０．２０２ ｇ（２ ｍｍｏ１）的三乙胺，溶于 １５ ｍＬ的二氯甲烷中反应３０ ｒａｉｎ．加入０．４２０ ｇ（３ ｍｍｏＩ）的对氟苯甲酸．在冰水浴中向其滴加含有 ０．６１８ ｇ（３ ｍｍｏ１）ＤＣＣ的二氯甲烷１５ ｍＬ溶液，滴加完毕升温到４０℃．用ＴＬＣ跟踪反应进度，４ ｈ反应 结束．可得目标产物Ｎ一对氟苯甲酰基一１，３，４，６一四．０一乙酰基＿２一脱氧 ．Ｄ一氨基葡萄糖１，用 （乙酸乙酯／ 石油醚）：１：ｌ为洗脱剂进行柱层析得到白色固体，质量０．６８４ ｇ，产率７３％． Ｎ一对氟苯甲酰基一１，３，４，６一四一０一乙酰基－２一脱氧 一Ｄ．氨基葡萄糖１，ｍ．Ｐ．２１２—２１４ ｏＣ．’ＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３） ７．７３—７．６８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ—Ｈ），７．１Ｏ（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ．Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ，ＮＨ），５．８Ｏ（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ一１），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．７ Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ一３，Ｈ．４），４．５３（ｄ，Ｊ ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－６），４．３０（ｄｄ，．，＝１２．５，４．７ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．２ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ一 ６’），３．８３（ｓ，１Ｈ，Ｈ－２），２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０７（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３），１．９９（ｓ，３Ｈ， ＣＨ３）． ＣＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）６ １７１．８，１７０．８，１６９．７，１６９．４，１６６．４，１６３．４，１２９．９，１２９．８，１２９．５， １２９．４，１１６．０，１１５．７，９２．８，７３．２，７３．０，６８．１，６１．９，５３．４，２０．９，２０．８，２０．７，２０．６．ＩＲ（ＫＢｒ），１，， ｃｍ ：３ ３４３（ｎＩ－Ｉ）；２ ９８９（ＣＨ３）；１ ７４９（Ｃ＝Ｏ）；１ ６５９（ＮＨ）；１ ５５９一ｌ ５３５（苯环骨架）；１ ３７５—１ ０３９（Ｃ—Ｏ）；９０８（ ，Ｃ—Ｈ）． ２结果与讨论 较酰化试剂酰氯，酸作为酰化试剂原料易得，价格便宜．由于氟原子的强吸电子性使得相应的酰氯 化合物容易水解，不稳定，难以制备和储存．本研究中，我们使用对氟苯甲酸作为酰化试剂，经ＤＣＣ脱 水，成功实现Ｄ一氨基葡萄糖氨基的对氟苯甲酰化反应，获得高收率Ｎ 对氟苯甲酰基一１，３，４，６．四一Ｏ一乙酰 基－２一脱氧 一Ｄ一氨基葡萄糖． 目标化合物脱除乙酰基，即可制得Ｎ一对氟苯甲酰基修饰的Ｄ．氨基葡萄糖，目标化合物的药理活性 有待进一步研究．鉴于含氟化合物的在医药、农药中的重要应用，此反应在合成化学中将具有重要意义． ７０ 湘潭大学自然科学学报 ２０１１钜 ２．１反应时间对产率的影响 在ｌ，３，４，６一四一Ｏ・乙酰基．２一脱氧１８一Ｄ一氨基葡萄糖与对氟苯甲酸的反应中，滴加ＤＣＣ后，反应４ ｈ 后，反应已基本完成．反应时间对产率的影响如表Ｉ所示． ２．２ 反应温度对收率的影响 表１反应时间对产率的影响 Ｔａｂ．１ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｎ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄｓ 在冰水浴中滴加ＤＣＣ，在低温反应不完全， 随着温度的上升，产率平稳上升，当４０ ｏｃ为最佳 反应温度，当温度高于最佳温度，产率降低，可能 物质发生了分解．反应温度对产率的影响如表２所示． 表２反应温度对产率的影响 Ｔａｂ．２ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｎ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄｓ ２．３ ＤＣＣ对产率的影响 实验中用ＤＣＣ为脱水剂，ｎ（５）：／／，（ＤＣＣ）＝ｌ：１时，反应产率为４５％，增加ＤＣＣ的用量至Ｉ．５ ｔｏｏｌ 时，反应可获得最高产率７３％，继续增加ＤＣＣ的用量难以提高产率．反应中ＤＣＣ对产率的影响如表３ 所示． ３ 结 论 （Ｉ）Ｄ一氨基葡萄糖分子内有多个反应中心（一ＯＨ和一ＮＨ：），先将羟基加以保护． （２）合成Ｎ一对氟苯甲酰基一ｌ，３，４，６一四－０－乙 表３ ＤＣＣ对产率的影响 Ｔａｂ．３ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＤＣＣ ｏｎ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄｓ 酰基．２一脱氧 一ＪＤ一氨基葡萄糖的适宜工艺条件 为：当ｎ（５）：几（ＤＣＣ）＝Ｉ：Ｉ．５，反应温度４Ｏ℃ 时，考察了时问为４ ｈ，产率为７３％． 参考文献 ［１］ＨＩＲＯＳＨＩ Ｎ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ—Ｏｓｍｏａｒｔｈｆｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，２０１１，８４（４）：８３５－－－８３９． ［２］ ＡＫＩＨＲＯ Ｓ，ＭＡＳＡＨＩＯ Ｗ，ＨＩＲＯＳＨＩ Ｄ，ｅｔ １．Ｔｏｗａｒａｄ ｔｈｅ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ ｈｅｐａｆｉｎ ａｎｄ ｈｅｐａｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｏｌｉｇｏｓａｅｅｈａｒｉｄｅ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ：ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅ－ ｓｉｓ ｏｆ ｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｄｉｓａｅｅｈａｒｉｄｅ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋｓ［Ｊ】．Ｔｅｔｒａｈｅｄｍｎ，２０１０，６６（２２）：３ ９５ｌ＿３ ９６２． ［３］ 欧阳文竹，郭振楚，杜昱光，等．２－芳基酰氨基 ．Ｄ一吡喃葡萄糖的合成及抗菌活性［Ｊ］．化学研究与应用，２００８，２０（３）：２９０－－２９４． ［４］杨吉春。吴峤，刘允萍，等．含氟农药开发的新进展［Ｊ］．农药，２０１１，５０（４）：２８９－－２９５． ［５］ 魏优吕．含氟芳香族化合物的合成［Ｊ］．化工生产与技术，２００５，１２（４）：ｌ—６． ［６］ ＡＮＡ Ｍ Ｓ．ＭＡＸＩ Ｗ，ＲＯＮＡＬＤ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｖａｌｅｎｔ ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ ａｎｄ ｍｅｌｐｈａｌａｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ８８ ａｎｔｉｃａｎｅｅｒ ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｎａｌｒ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。２０１ｌ，４６（５）：ｌ ６ｏ４一ｌ ６１５． 【７］ＳＨＡＩＫ Ｎ Ａ，ＲＡＭ Ｒ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ ｆｒｏｍ Ｎ—ｈｙｄｍｘｙ－３－ｓａａｓｐｉｒｏ［５。５］ｕｎｄｅｃａｎｅ－２，４－ｄｉｏｎｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ —ａｍｉｎｏ ｃｉａｄｓ【Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄ— Ｉｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０１ｌ，２２（１）：２２—２５． ［８］ 王晓焕，赵永德，王文新．１．３．４．６－四－０．乙酰基 一Ｄ一氨基葡萄糖合成方法的改进［Ｊ］．河南科学，２００７，２５（４）：５６ｌ—５６２． ［９］ＲＩＣＨＡＲＤ Ｊ Ｐ．ＳＩＭＯＮ Ｆ。ＳＩＳＨＩ Ｔ，ｅｔ １ａ．Ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｓｕｇａｒ－ｓｓａｉｓｔｅｄ ｇｌｙｅｏｐｅｐｔｉｄｅ ｌｉｇａｔｉｏｎｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｓｃｏｐｅ。ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎｌａ ｆ ｏＡｍｅｒｉｃａＴＩ ＣｈｅｍｉｅＭ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００７．１２９（４Ｈ４）：１３ ５２７一ｌ３ ５３６． 责任编辑：朱美香