Ｉ临床与实验病理学杂志Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１１ Ｊａｎ；２７（１） ・７５・ 嗜酸性粒细胞增多症转基因小鼠模型的病理学观察 张敏，亓翠玲，王会萍，叶志金，唐富天，王尽淘，耿建国，王丽京 研究过表达ＩＬ一５的嗜酸性粒细胞增多症转基因小鼠模型的生物学特性和病理学变化。方法记录转基因小鼠 摘要：目的的繁育情况，通过计数小鼠外周血中嗜酸性粒细胞的变化规律；观察嗜酸性粒细胞增多对器官损害的病理变化特征。结果 小鼠已成功繁育，外周血中嗜酸性粒细胞占白细胞数的比例持续增长到４８周龄时的４９．９±３．５％，脏器组织内出现嗜酸性粒 细胞浸润和组织细胞变性、坏死等病理改变，出现体表被毛缺失和直肠脱垂现象。结论良好的转基因小鼠模型。 关键词：嗜酸性粒细胞增多；基因工程小鼠；ＩＬ－５基因过表达；病理变化 中图分类号：Ｒ ５５７．５；Ｒ ３９２．１２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１—７３９９（２０１１）０１—００７５—０４ 小鼠体内高水平的ＩＬ一５能显著影响 外周血内嗜酸性粒细胞的数目和比值，造成了肺脏、肝脏和脾脏等脏器的严重损坏。表明该小鼠是研究嗜酸性粒细胞增多症 Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ｉｎ ａ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ：ａ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ＺＨＡＮＧ Ｍｉｎ，Ｑ１ Ｃｕｉ—ｌｉｎ，ＷＡＮＧ Ｈｕｉ—ｐｉｎｇ，ＹＥ Ｚｈｉ－ｉｆｎ，ＴＡＮＧ Ｆｕ—ｔｉａｎ，ＷＡＮＧ Ｊｉｎ—ｔａｏ，ＧＥＮＧ Ｊｉａｎ—ｇｕｏ，ＷＡＮＧ Ｌｉ－ｊｉｎｇ （Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０００６，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｕｒｐｏｓｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ｉｎ ａ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅ１．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｗａｓ ｒｅｃｏｒｄｅｄ．Ｔｈｅ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ｉｎ ｗｈｏｌｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ．Ｏｔｈｅｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｏｒｇａｎ ｉｎｊｕｒｉｅｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ａｌｓｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａ— ｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｎ．Ｊ．１６３８ ｍｉｃｅ ｗｅｒｅ ｒａｉｓｅｄ ｗｅｌｌ ｉｎ ｏｕｒ ｌａｂ．Ｔｈｅ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ｉｎ ｗｈｏｌｅ ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｆｒｏｍ ｌｏｗ ｌｅｖｅｌ ａｔ ｂｉｒｔｈ ｔｏ ４９．９％ａｔ ４８ ｗｅｅｋｓ ｏｌｄ．Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｌｕｎｇ．１ｉｖｅｒ．ｓｐｌｅｅｎ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｏｒｇａｎｓ ａｎｄ ｃａｕｓｅｄ ｐａｔｈｏ— ｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｃｅｌｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｎｅｃｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｕｓ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ．Ｗｈｅｎ ａｇｅｄ，ｔｈｅ ｍｉｃｅ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｔｈｅ ｄｅｒｍａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ ｈａｉｒ ｌｏｓｓ．Ｓｏｍｅ ｍｉｃｅ ａｌｓｏ ｓｕｆｆｅｒｅｄ ｒｅｃｔａｌ ｐｒｏｌａｐｓｅ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ Ｏｖｅｒ—ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＩＬ一５ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｄｒａｍａｔｉｃ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ ｂｏｔｈ ｔｏｔａｌ ＨＵｍ— ｂｅｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ｉｎ ｗｈｏｌｅ ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｓ ｄａｍａｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｕｎｇ，ｌｉｖｅｒ，ｓｐｌｅｅｎ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｏｒｇａｎｓ．Ｔｈｉｓ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｉｓ ａｎ ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ；ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ；ＩＬ一５；ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ 嗜酸性细胞增多症可以是原发疾病也可继发于 一数量和比值都出现显著增加…，但是其饲养、鉴定、 嗜酸性粒细胞的变化情况和其他病理学特性等尚未 见报道。本文为明确嗜酸性粒细胞增多导致的器官 些常见疾病。尽管嗜酸性细胞具有吞噬性，并能 够通过降解和灭活肥大细胞释放的中介物来调节速 发型超敏反应、血管收缩和支气管收缩，但长期嗜酸 性细胞增多导致组织损害的机制尚不完全明了。 ＮＪ １６３８小鼠是美国Ｊａｍｅｓ Ｊ Ｌｅｅ实验室在１９９７ 年构建的ＩＬ一５过表达小鼠。该品种的小鼠在成熟 病理损害提供实验依据，为进一步利用该小鼠模型 开展相关研究提供重要参考。 １材料与方法 １．１材料 的Ｔ细胞内特异性的持续表达ＩＬ一５，并使得外周血 中白细胞数量显著增加，其中嗜酸性粒细胞的绝对 １．１．１ 实验动物ＮＪ １６３８小鼠购自美国Ｊａｃｋｓｏｎ 实验室，８周龄，共３只（雄性）。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ（简称 收稿日期：２０１０—０９～２０ Ｃ５７）小鼠购自广东省动物中心，共６只（雌性），６— ８周龄。 基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０８７１３０４），国家科技部 “９７３”项目（国家重点基础研究发展计划２０１０ＣＢ５２９７０２） 作者单位：广东药学院血管生物学研究所，广州５１０００６ １．１．２试剂１．２方法 Ｇｉｅｍｓａ染色液购自Ｂａｓｏ公司。 用８～ｌ２周龄的ＮＪ １６３８雄 作者简介：张 敏，女，硕士研究生。Ｔｅｌ：（０２０）３９３５２６２１，Ｅ—ｍａｉｌ： ｚｈａｎｇｍｉｎｓｍａｒｔ＠１６３．ＣＯＩＩｌ １．２．１保种及扩群王丽京，女，教授，通讯作者。Ｔｅｌ：（０２０）３９３５２１２６，Ｅ．ｍａｉｌ： ｗａｎｇｌｉｊｉｎｇ６２＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ 性小鼠和Ｃ５７雌性小鼠以１：２的比例杂交，其Ｆｌ 代中即有ＮＪ １６３８小鼠，又有正常Ｃ５７小鼠。 ・７８・ 临床与实验病理学杂志Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１１ Ｊａｎ；２７（１） （５）：７０４—６． 态的主要原因。嗜酸性粒细胞主要从血循环进入组 织，由内皮细胞上的黏附分子和嗜酸性粒细胞上相 对应配体介导，通过内皮细胞之间的通道进入组 织 。它可释放出多种酶（如缓激肽酶、溶酶体酶、 ［４］ Ｓｈｅｎ Ｈ Ｈ，Ｏｃｈｋｕｒ Ｓ Ｉ，Ｍｃｇａｒｒｙ Ｍ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｅｘｉｓｔｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｐｕｌｍｏ— ｎａｒｙ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，１７０（６）： ３２９６—３０５． 组织胺等）及其它有毒物质，引起血管扩张、水肿及 组织损害 。 人体嗜酸性粒细胞增多症可累及全身各器官及 系统。一般受累较多的是呼吸系统、消化系统及髓 外造血系统。临床表现为心脏、皮肤、神经系统、肺 脏等多样性损伤，另还有肝脾肿大、血小板减少、染 ｉｃｅ Ｊ Ｐ，Ｂｏｒｅｈｅｒｓ Ｍ Ｔ，Ｌｅｅ Ｊ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｒａｇｗｅｅｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓ－ ［５］ Ｊｕｓｔｓｉｏｎ ｏｆ ＧＡＴＡ－３．ＩＬ４．ａｎｄ ＩＬ－５ ｂｙ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｕｎｇｓ ｏｆ ａｌ— ｌｅｒｇｉｅ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２００２。２８２（２）：３０２—９． Ｊ，ｅｔ ａ１．ＣＤ６９ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ａｉｒｗａｙ ｅ－ ［６］ Ｗａｎｇ Ｈ Ｙ，Ｓｈｅｎ Ｈ Ｈ，Ｌｅｅ Ｊ ｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｎｍｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｎｍｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｓｔｈｍａ ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ（Ｅｎｇ１），２００６，１１９（２３）：１９８３—９０． 色体异常和嗜酸性粒细胞克隆性增生等表现 Ｊ。 ［７］ Ｙｏｕｓｅｆｉ Ｓ，Ｇｏｌｄ Ｊ Ａ，Ａｎｄｉｎａ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｃａｔａｐｕｌｔ－ｌｉｋｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｍｉｔｏ— ｅｈｏｎｄｒｉａｌ ＤＮＡ ｂｙ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ｃｏｎｔｉｂｕｔｒｅｓ ｔｏ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｅｆｅｎｓｅ 该转基因小鼠也会出现嗜酸性粒细胞浸润全身脏 器，肝脾肿大等情况，与临床表现相吻合。因此提示 该转基因小鼠是作为临床上研究嗜酸性粒细胞增多 症的良好动物模型。本实验为明确嗜酸性粒细胞增 多导致的器官病理损害提供实验依据，为进一步利 用该小鼠模型开展相关研究提供重要指导作用。 参考文献： ［１］ Ｌｅｅ Ｎ Ａ，Ｍｃｇａｎ－ｙ Ｍ Ｐ，Ｌａｒｓｏｎ Ｋ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＩＬ一５ ｉｎ ｔｈｙｍｏｃｙｔｅｓ／Ｔ ｃｅｌｌｓ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｍａｓｓｉｖｅ ｅｏｓｉｎｏ－ ｐｈｉｌｉａ，ｅｘｔｒａｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｏｐ０ｉｅｓｉｓ，ａｎｄ ｕｎｉｑｕｅ ｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏ— ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ，２００８，１４（９）：９４９—５３． ［８］ 郑霞，邓丹立，杨辉红，嗜酸性粒细胞增多与ｌ临床［Ｊ］．实用 医技杂志，２００８，１５（５）：６５４—６． ｆ９］ 覃肇源，刘美娜，柯志勇，等．儿童嗜酸性粒细胞增多症病因和 临床表现——附４６例分析［Ｊ］．中国小儿血液，２００２，７（６）： ２５６—７． ［１０］ 于４． 民，齐雪岭，吴叶菊，等．嗜酸性粒细胞性胃肠炎１Ｏ例临 床病理分析［Ｊ］．临床与实验病理学杂志，２００６，２２（５）：６２３— ｌｉｂ Ｊ，Ｃｏｏｌｓ Ｊ，Ｍａｌｏｎｅ Ｊ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ＦＩＰ１ Ｌ１－ＰＤＧＦＲａ｜ｐｈａ － ［１１］ Ｇｏｔｓｉｏｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｈｙｐｅｒｅ０ｓｉｎ。ｐｈｍｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｅｏ— ｓｉｎｏｐｈｉｌｉｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｇｉｅｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９７，１５８（３）：１３３２—４４． ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００４，１０３（８）：２８７９—９１． ［２］ 胡以平，曾溢滔．后基因组时代的基因工程小鼠［Ｊ］．第二军医 大学报，２００３，２４（２）：１１７—９． ［１２］ 奉孝荣，蒋明，罗启翅，等．嗜酸性脓疱性毛囊炎ｌ例［Ｊ］．临 床与实验病理学杂志，２００９，２５（２）：２２７—８． ［３］ 张巧玉，史常旭，白介素 的研究进展［Ｊ］．重庆医学，２００４，３３ （上接第７４页） 研究现状［Ｊ］．国外医学・妇幼保健分册，２００５，１６（６）：４２５～ ８． ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，２００８，８：４３． ｎ Ｆ，Ｋａｎｎａｎｇａｉ Ｒ，Ａｄｅｇｂｏｌａ Ｏ，ｅｔ ａ１．ｍＴＯＲ ａｎｄ Ｐ７Ｏ Ｓ６ ［１Ｏｊ Ｓａｈｉｎａｓｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ ｌｉｖｅｒ Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００４，１０（２４）：８４２１—５． ｂｅｒｇｅｒ Ｂ，Ｐｕｈ￣ｌａ Ｈ，Ｌｅｈｎｅａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｍａｍｍａｌｉａｎ ［１１］ Ｈｅｒｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｅｉｎ ｉｓ ａｎ ａｄｖｅｒｓｅ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ［５］ Ｒａｎｄａｌｌ Ｔ Ｃ，Ｋｕｒｍａｎ Ｒ Ｊ．Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａ— ｓｉａ ａｎｄ ｗｅｌｌ。ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｕｎｄｅｒ ａｇｅ ４０［Ｊ］．Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ，１９９７，９０（３）：４３４－４０． ［６］ Ｆｉｎｇｍ＂Ｄ Ｃ，Ｂｌｅｎｉｓ Ｊ．Ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＴＯＲ）：ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ ｏｆ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｓ ａｎｄ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｏｒ ｏｆ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｂｉｌｉａｒｙ ｔｒａｃｔ ａｄｅｎｏｃａｒｅｉｎｏｎｌａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７，１ ３ （１６）：４７９５—９． ｕｓｋｙ Ｄ，Ｓｅｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．ＴＬＫＩＢ ｉｓ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｗｉｔｈ ［１２］ Ｎｏ．ｏｎ Ｋ Ｓ，ＭｃＣｌａｎｄ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３（１８）：３１５１— ７１． ｅｌＦ４Ｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ，２００４，１１６ （１）：９８—１０３． Ｈ Ｊ，Ｔｕｒｂａｔ—Ｈｅｒｒｅｒａ Ｅ Ａ，Ｓｈｉ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ［１３］ Ｂｅｒｋｅｌｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ｅｌＦ４Ｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｌｙｐ－ｃａｎｃｅｒ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｉｎ ［７］ Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ Ｃ Ｊ Ａ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｋｔ／ｍＴＯＲ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７，２６（３２）： ４６４８—５５． ［８］Ｋｒｅｍｅｒ Ｃ Ｌ，Ｋｌｅｉｎ Ｒ Ｒ，Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍＴＯＲ ｔｈｅ ｃｏｌｏｎ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｂｉｏｎｍｒｋｅｒｓ Ｐｒｅｙ，２００１，１０（６）： ６６３—６． ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｎｍｒｋｅｒｓ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｏｓ— ｒａｔｅ，２００６，６６（１１）：１２０３—１２． ｎｇｒａｓ Ａ Ｃ，Ｒａｕｇｈｔ Ｂ，Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ Ｎ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ［１４］ Ｇｉ［９］Ｐｈａｍ Ｎ Ａ，Ｓｃｈｗｏｃｋ Ｊ，Ｉａｋｏｖｌｅｖ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｎｍｎｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎａｌ— ｙｓｉｓ ｏｆ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｏｆ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ ＦＲＡＰ／ｍＴＯＲ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，２００１，１５（７）：８０７— ２６ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｄｕｃｔ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．