・ １３６ ・ 实用临床医学２０１２年第ｌ３卷第２期ＰｒａｃｔｉｃａｌＣｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２，Ｖｏｌ １３，Ｎｏ ２ ——前列腺癌中ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ的表达 与病理分级、骨转移和预后的关系及其临床意义 刘蓉 ，路名芝 ，谢绮。 （江西省人民医院ａ．核医学科；ｂ．病理科；Ｃ．一部Ｂ区，南昌３３０００６） 关键词：前列腺癌；病理分级；骨转移；ＰＳＭＡ；ＰＳＣＡ 中图分类号：Ｒ７３７．２５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００９—８１９４（２ｏ１２）ｏ２一ｏ１３６一ｏ３ 前列腺癌是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤， 列腺癌的指标，优于ＰＳＡ，也就是说ＰＳＭＡ较ＰＳＡ 病死率仅次于肺癌，居男性肿瘤第二位口 ］。近年来 有较强的肿瘤特异性。近年来有研究者发现，ＰＳ— 在我国中老年男性中，前列腺癌发病率呈迅速上升 ＭＡ在正常前列腺组织的表达很少，在前列腺增生 趋势。由于早期多无症状或症状不明显，大约 及前列腺癌中表达增强，且尤以前列腺癌表达最 ５Ｏ ～８０ 的前列腺癌患者就诊时已发生广泛转 高 ］。因此，采用免疫组化的方法检测ＰＳＭＡ在前 移、失去了根治性手术的机会 ］。由于前列腺癌的 列腺癌组织中的表达，对识别和标记前列腺癌细胞 骨转移绝大多数是成骨性转移，ＳＰＥＣＴ全身骨显像 膜表面特异性抗原对前列腺癌新的诊断治疗方法有 是目前早期诊断前列腺癌骨转移最灵敏和最简便的 重要作用，也可以给予前列腺癌患者的早期诊断及 方法，较Ｘ线检查可提前３～６个月发现骨转移病 与前列腺增生、炎症的鉴别一定的帮助。而利用 变 ］，因此，全身骨显像对早期诊断骨转移有很高的 ＰＳＣＡ良好的前列腺组织器官特异性，临床上可用 临床价值。Ｃｈｉｕ Ｊ．Ｓ．等［５］最新的研究证实，在新诊 来协助病理诊断前列腺来源的转移性肿瘤，并有助 断的前列腺癌患者中已经有将近６０．４ 发生骨转 于判断前列腺癌临床分期、分级和有无骨转移。最 移，骨显像对前列腺癌最初的分期、监测治疗的反应 近Ｓ．Ｒｏｓｓ等［９ 使用带有和抗肿瘤药美登素结合的 和估价骨痛也是很有价值的，因此，早期诊断有利于 抗ＰＳＣＡ单克隆抗体在前列腺癌小鼠模型上进行 前列腺癌患者的治疗，提高患者生存率及生活质量。 治疗实验，获得完全缓解效应。提示ＰＳＣＡ单抗导 本研究对６３例前列腺癌患者进行病理分级并采用 向治疗在前列腺癌免疫治疗上可能也具有良好的临 免疫组化方法检测前列腺干细胞抗原（ＰＳＣＡ）、前 床应用前景。 列腺特异性膜抗原（ＰＳＭＡ）在前列腺癌组织中的表 １ ＰＳＭＡ 达，试探讨ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ的表达与前列腺癌病理分 级、骨转移及其预后的关系，试评价ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ ＰＳＭＡ是１００ ｋＤａ的Ⅱ型穿膜蛋白，基因定位 在前列腺癌预后评估和免疫治疗中的可行性。 于１１９，表达定位于癌细胞细胞膜和细胞浆内，具有 前列腺特异性抗原（ＰＳＡ）是只由前列腺上皮细 良好的前列腺组织器官特异性，在前列腺癌的淋巴 胞分泌的一种糖蛋白ｒ６］，具有中性丝氨酸蛋白酶活 组织转移灶、骨转移灶中表达也呈阳性。随着研究 性，在前列腺癌的诊断和疗效观察等方面具有重要 的深入，ＰＳＭＡ作为一种重要的前列腺癌特异性膜 的临床意义。针对高发人群或可疑患者进行空腹血 蛋白，将多种微量元素标记的ＰＳＭＡ抗体用于ＰＥＴ 清ＰＳＡ检测，是目前临床上广泛采用的直接而又简 对肿瘤的影像学诊断 ¨］，而靶向治疗目前仍多在 便的前列腺癌筛查方法，也是前列腺癌临床分期、疗 基础研究阶段［１ ，普遍的临床应用还有待对其安全 效观察及预后判断的重要指标。但是在良性前列腺 性、稳定性及有效性作进一步观察。 增生和前列腺炎症时，ＰＳＡ也可以表现为增高，因 此ＰＳＡ在诊断前列腺癌的特异性方面仍有欠缺。 ２ ＰＳＣＡ Ｄ．Ｇ．Ｂｏｓｔｗｉｃｋ等［７］认为，ＰＳＭＡ作为一种确定前 ＰＳＣＡ是在前列腺癌细胞株中发现的一种前列 收稿日期：２０１卜１Ｏ—Ｏ５ 通信作者：路名芝，女，主任医师，Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｘｌｕｍｉｎｇｚｈｉ＠１２６．ｃｏｍ。 塞 蜂床医学２０１２年第ｌ３卷第２期ＰｒａｃｔｉｃａｌＣｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２，Ｖｏｌ １３，Ｎｏ ２ ・ １３７ ・ 腺癌相关肿瘤抗原，与干细胞抗原一２（ＳＣＡ一２）３０％ 病理分级，根据分化程度的高低分为３组，高分化组 １５例，中分化组ｌ８例，低分化组３Ｏ例。对不同分 的同源性Ｌ】 ，在多数前列腺癌中均有高表达，具有 高度的前列腺特异性，尤其在前列腺癌骨转移肿瘤 中呈１００ ９／６强表达口 。ＰＳＣＡ在前列腺癌中主要表 达于癌细胞膜，在细胞间质和平滑肌中均无表达，其 表达水平与病理分级有密切的关系，表明ＰＳＣＡ可 能对前列腺的诊断及判断有潜在价值。 化组之间的骨转移发生率进行比较分析，结果显示 随着前列腺癌分化程度降低更易发生骨转移。因 此，当前列腺疾病患者病理证实为低分化前列腺癌 时，应定期进行ＳＰＥＣＴ全身骨显像检查。 ５前列腺癌患者生存分析的临床意义 目前，前列腺癌的预后因素研究方面主要涉及 病理分级、神经内分泌分化（ＮＥＤ）、雄激素受体 （ＡＲ）、抑癌基因ｐ５３蛋白、凋亡抑制基因ｂｃｌ一２蛋 白以及遗传因素、种族因素、饮食习惯等［２ 。而至 今，对于蛋白水平检测标记物ｐ５３、ｂｃｌ一２、ＡＲ与神 经内分泌标记作为独立判定前列腺癌的预后尚有争 ３ ＳＰＥＣＴ全身骨显像 核素全身骨显像仪器为ＧＥ单探头低能准直器 ＳＰＥＣＴ，提供亚甲基二磷酸盐注射液（９９ｍＴｃ—ＭＤＰ）， 标记率＞９８ 。经患者肘正中静脉注射鲫 Ｔｃ—ＭＤＰ ９２５ ＭＢｑ（２５ ｍＣｉ），注射药物２～３ ｈ后采集全身骨 前后位静态相，必要时采集局部静态相。 骨转移灶的确定［１引：由２位有经验的核医学医 议，其中ＡＲ和ＮＥＤ在前列腺癌雄激素非依赖性 转变中的分子机制、ｐ５３和ｂｃｌ一２在雄激素非依赖性 前列腺癌进展中的促进机制尚有待进一步研究。利 用克隆技术、免疫组化、基因检测和分子生物学技 术，开发出新的更可靠的前列腺癌预后标记物，对前 列腺癌的预后判断和患者的个体化、标准化治疗具 有重要意义。 生采取双盲法阅片，凡病变部位放射性计数高于或 者低于健侧、邻近骨骼放射性计数者即可定为阳性 病灶，并排除骨良性病变所致的假阳性显像。 骨转移的诊断可以通过ＳＰＥＣＴ全身骨显像和 ＭＲＩ、ＣＴ、Ｘ线平片等影像手段。由于前列腺癌骨 转移病灶绝大多数属于成骨性转移，而ＭＲＩ、ＣＴ、Ｘ 线平片等形态结构显像方法主要对骨转移骨质破坏 后的溶骨性改变敏感，且ＳＰＥＣＴ全身骨显像甚至 可以比Ｘ线早最多１８个月发现骨转移病变［】 。因 本研究采用ＥｌｉｖｉｓｉｏｎＴＭ Ｐｌｕｓ免疫组织化学二 步法对ＰｓＭＡ、ＰｓＣＡ在前列腺癌组织中的表达进 行测定，将６３例前列腺癌根据病理分化程度分为高 分化、中分化、低分化３组；行ＳＰＥＣＴ检查并图像 分析分为骨转移组、无骨转移组。对各分组间ＰＳ— ＭＡ、ＰＳＣＡ的阳性表达率进行比较，发现病理分级 此，ＳＰＥＣＴ全身骨显像被广泛应用于前列腺癌术后 患者骨转移的早期诊断，对前列腺癌的临床分期、治 疗监测和骨转移评估具有一定的价值。 越低，ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ的阳性表达率越高，即ＰＳＭＡ、 ＰＳＣＡ的阳性率与病理分级的高低有关。ＰＳＭＡ阳 性表达前列腺癌患者骨转移发生率明显高于ＰＳ— ＭＡ表达阴性者；而ＰＳＣＡ阳性表达组与ＰＳＣＡ阴 性表达组前列腺癌患者骨转移发生率无显著差异。 ４病理分级与骨转移 癌组织转移的发生与癌组织细胞分化的级别、 癌组织的体积有明显的关系＿】 。已有前列腺癌的 病理研究结果表明，肿瘤细胞分化程度越低，其恶性 程度越高，越具侵袭能力，癌细胞更容易进入血液造 对６３例前列腺癌患者术后随访资料进行生存 分析，结果表明：随着生存时间的延长，累积生存率 呈下降趋势；且ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ的阳性表达、骨转移 阳性、低分化组前列腺癌患者与更短的平均生存期 有关；ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ两两共表达即双阴和双阳表达 的患者平均生存期比较有显著差异性。这表明联合 ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ检测和ＳＰＥＣＴ骨显像检查，结合病 成全身转移［１ 。 。前列腺的静脉回流经前列腺静脉 丛汇人髂内静脉，与椎静脉下部有广泛交通，椎静 脉丛主要收集椎骨和骨髓的静脉血液，亦是沟通上、 下腔静脉的主要途径之一，这构成了前列腺癌骨转 移的解剖基础。在多种化学因子、细胞因子及膜蛋 白参与的共同作用下，骨骼成为了前列腺癌发生远 处转移最常见的靶器官［２。。。本研究中６３例前列腺 癌患者的标本（包括前列腺穿刺活检、经尿道切除的 组织、根治性前列腺切除组织）均用１０ 甲醛液固 定，石蜡包埋后连续切片，常规作苏木精、伊红（ＨＥ） 染色。根据ＨＥ染色切片中肿瘤的组织学形态进行 理分级可以更好地判断前列腺癌患者预后，而且 ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ两者阳性共表达与前列腺癌预后不 良有关。 参考文献： Ｅ１］Ｊｅｍａｌ Ａ，Ｓｉｅｇｅｌ Ｒ，Ｗａｒｄ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２ｏｏ６［Ｊ］．ＣＡ ・ １３８ ・ 实用临床医学２０１２年第１３卷第２期ＰｒａｃｔｉｃａｌＣｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２，Ｖ０ｌ ！ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ，２００６，５６（２）：１０６－１３０． ［１２］ 王伟，莫曾南．前列腺特异性膜抗原为靶标的前列腺癌靶向疗 法研究进展［Ｊ］．中华男科学杂志，２０１０，１６（６）：５４７—５５１． ［１３］Ｒｅｉｔｅｒ Ｒ Ｅ，Ｇｕ Ｚ，Ｗａｔａｂｅ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｇｅｎ ａ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｍａｒｋｅｒ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｅｉ ＵＳＡ，１９９８，９５（４）：１７３５—１７４０． ［２３ Ｐａｒｋｉｎ Ｄ Ｍ，Ｂｒａｙ Ｆ，Ｆｅｒｌａｙ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｏｂａｌ ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ， ２００２［Ｊ］．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ，２００５，５５（２）：７４—１０８． ［３］陈卫国．非雄激素依赖前列腺癌形成机制探讨［Ｊ］．国外医学： 泌尿系统手册，１９９７，１７（５）；１９８—２０１． ［４］杨晓蓉，鲁雪勇，郭建萍．恶性肿瘤亚临床骨转移初探［Ｊ］．中国 现代医学杂志，２００２，１２（２）：１９—２０． ［１４］孙海刚，王剑华，尚吉文．前列腺癌ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ和血清ＰＳＡ 表达及三者之间的相关性研究［Ｊ］．中国医疗前沿，２０１０，１６ （５）：９－１０． ［５］Ｃｈｉｕ Ｊ Ｓ，Ｗａｎｇ Ｙ Ｆ，Ｓｕ Ｙ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ［］］． Ｊ Ｍｅｄ Ｓｙｓｔ，２００９，３３（２）：９１—１００． ［１５］李纬明，陈维安，黄郁文，等．ＳＰＥＣＴ全身骨显像对前列腺癌 骨转移的临床价值［Ｊ］．中国卫生检验杂志，２０１０，１１（２０）： ［６］李虹，曾浩，刘卫平，等．前列腺特异性膜抗原和前列腺特异性 ２８９２—２８９３． 抗原在前列腺癌组织中的表达［Ｊ］．中华实验外科杂志，２００２， ［１６］陈雅清，屈婉莹，朱明．核索骨显像对前列腺癌骨转移的临床 １９（３）：２３２－２３４． 价值ｒＪ］．中华核医学杂志，１９９４，１４（３）：１７５—１７７． ［７］ Ｂｏｓｔｗｉｃｋ Ｄ Ｇ，Ｐａｃｅｌｌｉ Ａ，Ｂｉｕｔｅ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍ— ［１７］Ｈｅｎｒｙ Ｎ，Ｓｅｂｅ Ｐ，Ｃｕｓｓｅｎｏｔ Ｏ．Ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｈｅｔｅｒｏｐｈｉｌｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ａｎｄ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｓｔｕｄｙ ｏｆ １８４ ｃａｓｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，１９９８，８２ ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｕｒｏｌ，２００９，６（３）：１６４—１６７． （１１）：２２５６－２２６１． Ｅ１８］Ｍａｅｄａ Ｈ，Ｙｏｎｏｕ Ｈ，Ｙａｎｏ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｓｔａｔｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ［８］ Ｍａｒｃｈａｌ Ｃ，Ｒｅｄｏｎｄｏ Ｍ，Ｐａｄｉｌｌａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｂｉｏａｖａｉ１ａｂ｜ｌｉｔｙ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｙ ｄｅ— ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏ— ｇｒａｄｉｎｇ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ５［Ｊ］．Ｂｉｏ— ｍａ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ［Ｊ］．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ， ｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００９，３８１（３）：３１１－３１６． ２００４，Ｉ９（３）：７１５—７１８． ［１９］Ｋ６１１ｅｒｍａｎｎ Ｊ，Ｗｅｉｋｅｒｔ Ｓ，Ｓｃｈｏｓｔａｋ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆ— ［９］Ｒｏｓｓ Ｓ，Ｓｐｅｎｃｅｒ Ｓ Ｄ，Ｈｏｌｃｏｍｂ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ａｎｔｉ— ｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｏｆ ｇｅｎ ａｓ ｔｈｅｒａｐｙ ｔａｒｇｅｔ ｔｉｓｓｕｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎ ｉｍｍｕｎｏｃｏｎ ｊｕｇａｔｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００２，６２（９）：２５４６—２５５３． ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｅｏｌ，２００８，２６（３０）：４９２８—４９３３． ［１Ｏ］Ａｈ Ｋ，Ｗｉｅｈｒ Ｓ，Ｅｈｒｌｉｃｈｍａｎｎ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｉｍａｌ ［２Ｏ］罗勇，张林琳，贺大林．前列腺癌的骨转移倾向［Ｊ］．国外医学： ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｒｅｅ ｄｉｆｆｅｒ— 泌尿系统分册，２００４，２４（２）：１４７－１４８． ｅｎｔ ６４Ｃｕ－—ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｎａｔｉｖｅ ｃｅｌｌ－ａｄｈｅｒｅｎｔ ＰＳ—・ ［２１３马艺宁．前列腺癌预后因素的探讨［Ｊ］．诊断病理学杂志， ＭＡ［Ｊ］．Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０１０，７０（１３）：１４１３—１４２１． ２００７，１４（５）：３８７—３８９． ［１１］Ｈｏｌｌａｎｄ Ｊ Ｐ，Ｄｉｖｉｌｏｖ Ｖ，Ｂａｎｄｅｒ Ｎ Ｈ，ｅｔ ａ１．８９Ｚｒ－ＤＦＯ－Ｊ５９１ ｆｏｒ （责任编辑：周丽萍） ｉｍｍｕｎｏ ＰＥＴ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ・－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓ— ｓｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏＥＪ］．Ｊ Ｎｕｅｌ Ｍｅｄ，２０１０，５１（８）：１２９３—１３００． （上接第１３５页） ［２２］Ｒｏｔｈｗｅｌｌ Ｐ Ｍ，Ｈｏｗａｒｄ Ｓ Ｃ，Ｄｏｌａｎ Ｅ，ｅｔ ａｔ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｂ ｂｌｏｃｋ— ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，２０１１，３４（９）：１３９８—１４０３． ｅｒｓ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ—ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｏｎ ｗｉｔｈｉｎ—ｉｎｄｉｖｉｄｕａ１ ｖａｒｉａｂｉｌｉ— ［２６］ Ｘｉｅ Ｈ Ｈ，Ｍｉａｏ Ｃ Ｙ，Ｌｉｕ Ｊ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔ— ｔｙ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ， ｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｏｎ ｏｒｇａｎ ｄａｍａｇｅｓ ｉｎ ｓｉｎｏａｏｒｔｉｃ ｄｅｎｅｒ ２０１Ｏ，９：４６９—４８０． ｖａｔｅｄ ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，４ｌ：３２５—３３１． ［２３］Ｓｖｅｎｓｓｅｎ Ｐ，ｄｅ Ｆａｉｒｅ Ｕ，Ｓｌｅｉｇｈｔ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ［２７］ Ｈｅｒｍｉｄａ Ｒ Ｃ，Ｃａｌｖｏ Ｃ，Ａｙａｌａ Ｄ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ— ｒａｍｉｐｒｉｌ ｏｎ ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ａｎｄ ｏｆｆｉｃｅ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ａ ＨＯＰＥ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｖａｌｓａｒｔａｎ ｏｎ ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｓｕｂｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００１，３８：Ｅ２８一Ｅ３２． ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００３，４２：２８３—２９０． ［２４３ Ｍｅｕｒｉｎ Ｐ．Ｔｈｅ ＡＳＣＯＴ ｔｒｉａｌ：ｃｌａｒｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｅ２８］ Ｌａｃｏｕｒｃｉｅｒｅ Ｙ，Ｎｅｕｔｅ１ Ｊ Ｍ，Ｄａｖｉｄａｉ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，１４一 ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｙ—－ ｗｅｅｋ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ ａｎｄ ｒａｍｉｐｒｉｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ－ ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇｓ，２００６，６（５）：３２７—３３４． ｔｏ—ｍｏｄｅｒａｔｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ［２５］Ｚｈａｎｇ Ｌ Ｇ，Ｌｉ Ｚ ｚ，Ｙｕ Ｙ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ａｎ— ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００６，１９：１０４一ｌ１２． ｚｙｍｅ ａｎｄ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—。ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２ ａｒｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｓｉ—— （责任编辑：况荣华） ｎｏａｏｒｔｉｃ ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ ｉｎ