急性早幼粒细胞白血病发病机制研究新进展

鞠满凯;张磊

【摘 要】There has been deep research about the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia .The classical pathogenesis is due to the translocation of chromosome t (15;17),the formation of promyelocyti-cleukemia (PML)/retinoic acid receptor α(RARα) fusion gene and then the generation of PML/RARαfusion protein which leads to the occurrence of the disease.In recent years,with the development of the re-search,more fusion genes are discovered,with relatively different natures.Although the classic PML/RARαaccounts for the majority of acute promyelocytic leukemia,other types have lots of differences in drug sensitiv-ity,so the pathogenesis should be made clear so as to instruct the treatment.%急性早幼粒细胞白血病的发病机制已有较深入研究，经典的发病机制是由于染色体 t （15；17）易位形成PML／维甲酸受体α（RARα）融合基因，进而产生PML／RARα融合蛋白导致疾病的发生。近年来随着研究的进展，更多的融合基因被发现，且有相对各异的性质。虽然经典的 PML／RARα占急性早幼粒细胞白血病的大多数，但其他类型基因对药物敏感性却各有不同，应明确其发病机制，指导治疗。 【期刊名称】《医学综述》 【年(卷),期】2016(022)008 【总页数】4页(P1477-1480)

【关键词】急性早幼粒细胞白血病;发病机制;融合基因;基因突变

【作 者】鞠满凯;张磊

【作者单位】中国医学科学院血液病医院血栓止血诊疗中心，天津 300020;中国医学科学院血液病医院血栓止血诊疗中心，天津 300020 【正文语种】中 文 【中图分类】R733.7

急性早幼粒细胞白血病是急性髓系白血病中较特殊的一个类型，具有特殊的临床表现、细胞形态学、免疫表型和遗传学特点。典型的急性早幼粒细胞白血病特异性的细胞遗传异常表现为第15号和第17号染色体断裂并发生易位t(15；17)。第15号染色体上的PML(promyelocyticleukemia)基因和第17号染色体上的维甲酸受体α(retinoic acid receptor α，RARα)基因融合，形成PML/RARα融合基因，编码PML/RARα融合蛋白，将细胞阻滞于早幼粒细胞阶段，阻碍细胞的进一步分化，从而导致异常早幼粒细胞增多。PML/RARα融合基因为经典的急性早幼粒细胞白血病致病基因，其基本的发病机制已被阐明。但近年发现PML/RARα致白血病发生的过程中可能需要额外的事件，因为存在PML/RARα融合基因的健康携带者[1]，但仍需进一步的研究。现就急性早幼粒细胞白血病发病机制的研究新进展进行综述。

1.1 PML基因的结构及功能 PML位于15q22，包含10个外显子，分布于细胞核内核小体结构中，其主要功能是转录因子及肿瘤抑制作用。PML基因的表达是细胞周期依赖的，它可以调节p53基因对致癌信号的反应。

1.2 RARα基因 RARα基因位于17q21，是具有转录因子作用的核受体，它与视黄醛受体(retinoic X receptor α，RXR)形成异二聚体后可与维甲酸反应元件结合发挥其转录调节作用。RARα未与配体结合时，配体结合区与核辅助抑制物结合，

从而募集组蛋白去乙酰化酶，其可抑制靶基因的转录；而当RARα与配体(维甲酸)结合时，构象会发生改变，与核辅助抑制物解离，而与核辅助激活物结合，募集组蛋白乙酰基转移酶，从而激活转录[2]。

1.3 PML/RARα融合基因的致病机制 第15号染色体上的PML基因与第17号染色体上的RARα基因发生易位，形成PML/RARα融合基因[3]。PML/RARα融合蛋白形成后，与RXR竞争结合成为异二聚体，与正常的RXR/RARα竞争结合维甲酸反应元件，并且处于优势地位[4]。在正常生理量维甲酸存在的情况下，PML/RARα可与核辅助抑制物解离，而PML/RARα仍能与之结合，从而导致启动子组蛋白的异常去乙酰化，进而阻碍了细胞的分化[5-6]。此外，PML/RARα会使PRAM-1(PML RARα regulated adapter molecule 1)蛋白的表达下调，此蛋白在正常分化的粒细胞中表达，在细胞分化的信号转导过程中起到重要作用[7]。研究显示，PML/RARα还可通过募集甲基化酶，导致靶基因的异常甲基化，从而抑制基因的表达[8-10]，而且这可能是一个重要的致病原因。因为研究发现，人类存在PML/RARα的正常携带者[1]。药理剂量下维甲酸可促使PML/RARα与核辅助抑制物解离，与核辅助激活复合物结合，从而使得急性早幼粒细胞白血病细胞诱导分化。可见，维甲酸与甲基化抑制剂联合使用，在诱导缓解上具有协同作用。此外，PML正常情况下分布于细胞核内核小体结构中，具有生长抑制活性、转录活性和凋亡诱导活性。由于PML/RARα融合基因的形成，导致PML基因抑制生长，诱导凋亡的活性受到影响，也是急性早幼粒细胞白血病发病的重要因素，而应用维甲酸后，可促使PML重定位至核小体，从而恢复其功能[11]。目前研究发现，维甲酸联合砷剂治疗有更好的疗效[12]。

2.1 PRKAR1A(protein kinase cAMP-dependent regulatory type Ⅰ alpha)基因的功能 PRKAR1A基因位于第17号染色体上，含有14个外显子，编码蛋白激酶A的Ⅰ类调节亚基。蛋白激酶A是一个多聚体蛋白，包含2个催化亚基和

2个调节亚基。调节亚基与环磷酸腺苷结合后，分子构象改变，释放出催化亚基。Ⅰ类调节亚基主要见于胞质型的蛋白激酶A分子。腺苷环磷酸/蛋白激酶A信号转导途径在调节代谢和细胞增殖、分化、凋亡中起到重要作用[13]。

2.2 PRKAR1A/RARα融合基因的发病机制 PRKAR1A定位于17q24.2，与第17号染色体上的RARα基因重组形成PRKAR1A/RARα融合基因。与野生型PRKAR1A不同，重组的PRKAR1A/RARα融合基因位于细胞核内。

PRKAR1A/RARα竞争性结合RXR，干扰RARα信号的转导，这是与其他类型融合基因相同的机制；此外，由于PRKAR1A功能缺失，导致核内环磷酸腺苷/蛋白激酶A信号转导通路阻断，也是导致发病的原因[13-14]。

3.1 FIP1L1(factor interacting with PAPOLA and CPSF1)基因的功能 FIP1L1基因位于第4号染色体上，含有19个外显子，编码CPSF(cleavage and

polyadenylation specificity factor)(剪切/多聚腺苷酸化特异性因子)的一个亚基，CPSF负责信使RNA前体3′端的多聚腺苷酸化。它的N端包含PAP(poly A polymerase)结合位点，C端包含RNA结合域，可与前体RNA富含U的序列结合，增强多聚A尾聚合酶的活性。

3.2 FIP1L1/RARα融合基因的发病机制 由于t(4；17) (q12；q21)易位，形成FIP1L1/ RARα融合基因。在报道的案例中，RARα的第3个外显子与FIP1L1的第15个外显子融合，其依赖FIP1L1部分可形成二聚体，竞争性结合RXR，从而在低浓度维甲酸下抑制维甲酸依赖的转录活性，而对高浓度维甲酸的反应与PML/RARα相似；此外，RARα/FIP1L1也同时被检测到，目前尚不能证明在致白血病发生上，此蛋白有任何直接的作用，但是RARα/FIP1L1也可形成二聚体，提示其可能也会导致某些病理过程的发生[15]。

4.1 BCOR(BCL6 corepressor)基因的功能 BCOR基因位于X染色体上，含有19个外显子，编码BCL6的辅助抑制物。其为广泛表达的核蛋白，是一个

POZ(pox virus and zinc finger)/锌指转录抑制物，为生发中心形成所必需，并且影响凋亡过程。此蛋白选择性的与原癌蛋白Bcl-6的POZ结构域结合，而与其他8种含POZ蛋白无相互作用。

4.2 BCOR/RARα融合基因的发病机制 由于t(X；17) (p11；q12)易位，形成BCOR/RARα融合基因，其可通过BCOR-S区域自我结合形成同源二聚体。而BCOR/RARα自身不能与维甲酸反应元件(retinoic acid response elements，RARE)结合，需在RXRA存在的条件下，形成BCOR-RARA/RXRA复合体，才能与RARE结合，这点与PML/RARα不同。BCOR-RARA/RXRA复合体竞争性的与RARE结合，通过负显性抑制作用，显著降低RARA的转录活性；研究发现，BCOR-RARA表达蛋白的999～1409位氨基酸区域对负显性抑制起到至关重要的作用[16]。

5.1 OBFC2A(oligonucleotide/oligosaccharide binding fold containing 2A)基因的功能 OBFC2A位于第2号染色体上，含有7个外显子，编码人类DNA单链结合蛋白2(hSSB2或OBFC2A)。其是异源三聚体SOSS(sensor of single-stranded DNA)中的一部分，通过DNA损伤反应通路保持基因组的稳定，尤其在依赖同源重组修复的DNA双链损伤中起到重要作用[17]。OBFC2A蛋白N端的寡核苷酸/寡糖折叠区可与单链DNA结合。

5.2 OBFC2A/RARα融合基因的发病机制 由于der(2) t(2；17) (q32；q21) 易位，形成OBFC2A/RARα融合基因。OBFC2A的第5外显子与RARα的第3外显子融合，RARα保留了DBD及LBD区，OBFC2A/RARα与PML/RARα有相似的发病机制，OBFC2A/RARA可通过OBFC2A的OB折叠区形成二聚体，与RARE结合，影响野生型RARα/RXR的正常作用，且OBFC2A / RARA可能存在负显性作用，促使肿瘤形成[17]。

6.1 TBLR1(transducin β-like 1 X-linked receptor 1)基因的功能 TBLR1基因

位于第3号染色体3q26.32，编码包含WD-40重复的蛋白。其N端有LisH区，C端有8组WD-40重复。WD-40家族蛋白具有调节功能，在信号转导、RNA处理、基因调节等过程中起到重要作用。

6.2 TBLR1/RARα融合基因的发病机制 由于(3；17) (q26；q21)易位，形成TBLR1/RARα融合基因。TBLR1的第5外显子与RARα的第3外显子融合，与其他类型的融合基因一样，可竞争性地结合RXR，从而干扰RARα的信号转导。此外，TBLR1的LisH区域可介导TBLR1/RARα形成同源二聚体，募集转录抑制复合物。与其他融合基因不同，TBLR1蛋白本身是NCoR(nuclear receptor corepressor)/SMRT(silencing mediator for retinoid and thyroid hormone receptors)转录抑制/转录激活交换复合物中重要的成分，TBLR1可与NCoR、SMRT、组蛋白去乙酰化酶3、TBL1、G蛋白途径抑制因子2、H2B、H4、H3等蛋白相互结合，稳定转录抑制复合物的结构，起到转录抑制的作用，与RARα本身的抑制作用无关[18]。另一方面，在配体(如维甲酸)与核受体结合时，TBLR1可介导上述蛋白解离并降解，从而起到转录激活的作用[19]。因此TBLR1/RARα的表达，可提高对维甲酸的敏感性。TBLR1/RARα对RARα同样存在负显性抑制作用，而RARα过表达可以缓解这种作用，提示，促进RARα的表达可使TBLR1/RARα对靶基因的转录抑制作用降低[20]。

7.1 GTF2I(general transcription factor Ⅱi)基因的功能 GTF2I基因位于第7号染色体7q11.23，GTF2I基因表达广泛，其编码一种磷蛋白。此蛋白在生长因子、细胞周期调节及转化生长因子β1的转录及信号转导过程中具有广泛的作用。其主要结构为6个直接重复的I重复片段，每一片段均含有螺旋-环-螺旋模体，为蛋白质间的相互作用区。N端保留的亮氨酸拉链结构(LZ)可介导同源或异源的相互作用。

7.2 GTF2I/RARα融合基因的发病机制 由于t(7；17) (q11；q21)易位，形成

GTF2I/RARα融合基因，与其他融合基因一样，GTF2I/RARα对RARα/RXR通路存在负显性抑制作用。GTF2I/RARα也可通过LZ区形成同二聚体，或与GTF2I形成异二聚体。GTF2I/RARα与GTF2I异二聚体形成导致GTF2I介导的信号通路的下调可能也在白血病的发病过程中起到重要的作用；作为一个转录调节因子，GTF2I通过募集共抑制复合物来发挥其抑制转录的作用，在GTF2I/RARα中，N端的GTF2I部分可募集共抑制复合物抑制转录，药理剂量下的维甲酸仍不能解除此作用，因此GTF2I/RARα对维甲酸不敏感[21]。

8.1 IRF2BP2(interferon regulatory factor 2 binding protein 2)基因的功能 IRF2BP2基因位于第1号染色体1q42.3，其编码的核蛋白N端包含一个锌指结构，C端的环指结构域可特异性地与IRF2 C端转录抑制结构域发生作用。IRF2BP2蛋白作为转录的共抑制物，抑制已激活T细胞核因子的激活，从而调节细胞周期、分化、凋亡基因的表达；其同时为血管内皮生长因子缺血时诱导的共激活物，对肌肉缺血中血管重塑起到重要作用；IRF2BP2同时也是TP53的直接靶基因，它的过表达阻碍TP53介导的TP21及BAX基因激活，从而抑制凋亡[22]。 8.2 IRF2BP2/RARα融合基因的发病机制 由于t(1；17) (q42；q21)易位，形成IRF2BP2/RARα融合基因。与其他融合基因相似，其也可能通过负显性抑制作用，促使白血病的发生。此例患者初始给予维甲酸、砷剂及吉妥单抗，反应良好，说明其对这些药物是敏感的，但仅10个月后即出现复发，提示对IRF2BP2/RARα的进展性较强，需要更多的强化治疗[22]。

近年来不断有新的融合基因报道，其发病机制及治疗反应与PML/RARα不尽相同。RARα融合蛋白及致病机制具有一些共同的特征：①X-RARα可竞争性地与RXR结合，生理剂量维甲酸不能使其与辅助抑制物解离，从而抑制下游基因表达；②X-RARα可的通过X部分的保守区域自我结合形成同源二聚体，从而影响正常RARα/RXR异源二聚体与RARE结合。而不同的N端部分有着不同的特点。因此，

探明各种融合基因的特点及发病机制，对早幼粒细胞白血病的诊断及治疗有重要意义。