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针刺通过调节神经营养因子修复神经损伤研究进展

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Website http://xuebao.ahtcm.edu.cn 9O E-mail ahxb b@163.com  UN1V CHINESE MED Vo1.33 No.6 Dec.2014 安徽中医药大学学报第33卷第6期2014年12月 J ANHUI针刺通过调节神经营养因子修复神经损伤研究进展 张 阳,曹江鹏,蔡兴慧,宋小鸽,唐 巍 (安徽中医药大学针灸骨伤临床学院,安徽合肥230038) [关键词]针刺;神经修复;神经营养因子;神经生长因子;脑源性神经营养因子 [中图分类号]R246.6[文献标志码]A IDO1]tO.3969/j.issn.2095—7246.2014.06.027 神经损伤后的再生修复要依赖于适宜的神经微 环境,其中神经营养因子(neurotrophic factors, NTFs)的存在尤为重要,因为它有助于神经环路的 重建与行为功能障碍的改善。NTFs是一类对神经 细胞的发育、存活和凋亡起重要作用的蛋白质,通常 在神经末梢以受体介导人胞的方式进入神经末梢, 再经逆向轴浆运输抵达胞体,促进胞体合成有关的 蛋白质,从而发挥其支持神经细胞生长、发育和功能 完整性的作用。其成员包括神经生长因子(nerve growth factor,NGF)、脑源性生长因子(brain—de— rived neurotrophic factor,BDNF)、神经营养因子3 (neurotrophin 3,NT一3)、神经营养因子4/5(neuro— trophin 4/5,NT一4/5)等,这些蛋白质是治疗神经损 伤等疾病的潜在药物标靶。已发现神经末梢上有高 亲和力和低亲和力两类NT受体,高亲和力受体是 一类为140 kD的结合酪氨酸蛋白激酶(tyrosine re— ceptor kinase,Trk)的受体,包括Trk A、Trk B和 Trk C受体3种。Trk A受体对NGF的亲和力较 高;trk B受体对BDNF和NT一4/5的亲和力较高; 而Trk C受体则主要与NT一3结合(见图1)。临床 上对于脑出血、脑梗死、脑瘫等脑部疾病,通常针刺 头部腧穴可以改善微循环,减轻脑水肿,而对于脊髓 损伤、面瘫、臂丛神经损伤、坐骨神经损伤等疾病,针 刺治疗可以起到促进和恢复功能活动的作用 。]。 然而,针刺治疗这些疾病具体的作用机制和途径尚 不明确,结合有关实验研究报道,分析认为最可能的 原因是针刺调节或增强了内源性NTFS在损伤处的 释放或表达。 为了证实这一假设/推论,通过检索近l0年 已发表的文献,结果均表明,针刺可以调节NT— Fs,维持周围神经和中枢神经的生长、存活及修 复,促进脊髓或神经损伤的修复凹。。]。笔者分别 从外周及中枢两个层面,对针刺修复神经的机制 基金项目:国家自然科学基金项目(81173325) 作者简介:张阳(1990一),男,硕士研究生 通信作者:宋小鸽,zsongxg0128@1 63.corn 加以整理和分析。 1 针刺对损伤的外周神经NTFs的调节 1.1 针刺对坐骨神经损伤大鼠坐骨神经组织中 NTFs表达的影响 坐骨神经损伤后,主要表现为 损伤部位的感觉和运动功能的降低,神经支配的肌 肉萎缩等。目前临床上治疗主要是多种方法的综合 运用。电针治疗坐骨神经损伤的临床疗效确切,有 关实验研究结果表明,电针能促进一些神经因子的 释放,如NGF、BDNF、碱性成纤维细胞生长因子 (basic fibroblast growth factor,bFGF)、睫状神经 因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)等,促进雪 旺细胞的功能,创造促进神经修复的微环境,从而促 进神经修复。另有研究报道,针刺可以上调坐骨神 经损伤大鼠NGF和NGF mRNA的表达,表明适量 的针刺或者电针可以作为促进周围神经损伤再生的 重要手段l! 。同时,佟帅等 。 发现,在周围神经损 伤的过程中,针刺大鼠环跳、后三里可以延长NTFs 及其受体的分泌时间及含量,有利于损伤神经的 修复。 1.2针刺对去除第六腰椎(I )相邻节段的背根神 经节(dorsal root ganglion,DRG)中NTFs表达的 影响 研究观察到,对去除l 相邻节段DRG的 猫,针刺可以促进NTFs在切除的相邻DRG中高 表达 ,并推测这些神经营养物质含量的改变可 能与脊髓可塑性和针刺促进脊髓可塑性密切相关。 除此之外,有文献报道针刺可能有利于向DRG运 输更多的碱基、氨基酸等合成神经营养素必需的原 料,以及针刺抑制自由基生成,增强超氧化物歧化酶 活性,最终利于NTFs合成增加 ,从而加强DR(;- 相邻的外周神经修复的进程。 1.3针刺对损伤的家兔面神经中NTFs表达的影 响 目前认为,针刺或电针家兔翳风、颊车、地 仓、四白、阳白、颧髂等能促进损伤处的面神经核 中NTFs的释放,从而促进神经的修复。如大多 数研究者通过电针家兔外周面神经损伤模型.发 现在损伤的家兔面神经核中,脑源性NTFs和脑 源性NTFsmRNA的表达显著增高 ” 。外周 Website http://xuebao.ahtcm.edu.cn E—mail ahxbbjb@l63.com 安徽中医药大学学报第33卷第6期2014年12月 J ANHUI UNIVCHINESE MED Vo1.33 No.6 Dec.2014 注:ERK(extracellular regulated protein kinases):细胞外调节蛋白激酶;DAG(diacylglycero1):二酰甘油;PI C(phospho— lipase C):磷脂酶C;MAPK(mitogen—activated protein kinase):丝裂原活化蛋白激酶;Rsk(ribosomal S6 kinase):核糖体s6蛋 白激酶;IP3(inositol 1,4,5-triphosphate):三磷酸肌醇;PKC(protein kinase C):蛋白激酶C;CamK(calcium ealmodulin-depend~ ent protein kinases):钙离子/钙调素依赖的蛋白激酶;GSK一3(glycogen synthase kinase-3):糖原合成酶激酶一3;VEGF(vascular endothelial growth factor):血管内皮生长因子;IGF—l(insulin like growth factors一1):胰岛素样生长因子;FGF(fibroblast growth factor):成纤维细胞生长因子。 图1 NTFs细胞通路 。] 神经损伤产生的趋化因子和营养因子可以引导及促 进神经的再生,说明针刺或者电针相应穴位是促进 针刺机体的穴位,可以促进或抑制机体产生参与神 经修复的相关因子。 外周神经损伤再生的重要手段。也有研究认为,针 2.1针刺对低氧缺血性脑病(hypoxic—ischemic en一 刺对面神经损伤后再生微环境中NGF的表达也会 有影响。电针翳风、颊车、地仓、合谷等对面神经损 伤后再生微环境中NGF的浓度有提高和维持作 用,这可能是电针刺激促进外周神经再生机制之 一cephalopathy,HIE)新生大鼠脑组织中NTFs表达 的影响针刺治疗HIE具有确切的临床效果,但其 机制目前尚未完全明确。有研究报道对HIE新生 大鼠模型进行针刺研究,观察到采用针刺治疗的大 鼠海马锥体c 区锥体神经细胞NGF阳性细胞数 显著增高。也有研究者发现,针刺HIE新生大鼠百 会、患侧颞I针、内关、曲池、足三里、涌泉等可使其 L2 。 2 针刺对损伤的中枢神经NTFs的调节 中枢神经系统损伤是一种广义的概念,包括脑 卒中、脑外伤、心跳骤停和窒息造成的脑缺血低氧, 麻醉和手术意外导致的神经损伤等各种原因所致的 皮质中BDNF、CNTF及其受体等表达上调。说明 针刺对缺血低氧性脑损伤新生大鼠大脑皮质多种 脑组织损害。损伤后积极和有针对性地进行神经修 复再生和功能代偿就具有重要的价值。而针刺通过 NTFs及其受体基因的表达有调节作用,这可能介 导了针刺治疗HIE的分子机制[21-23]。另有研究发 Website http://xuebao.ahtcm.edu.cn E—mail ahxbbjb@1 63.com 安徽中医药大学学报第33卷第6期2014年l2月 J ANHUI UNIVCHINESE MED Vo1.33 No.6 Dec.2014 现,针刺任脉、督脉及膀胱经可促进新生儿HIE大 鼠模型脑内神经干细胞增殖 。 2.2针刺对缺血再灌注脑组织中NTFs表达的影 响 脑缺血再灌注损伤是指大脑缺血存在一定时间 后,在重新得到血液灌注后,其功能不仅未能恢复, 结构损伤和功能障碍反而加重的一种脑部损伤。已 有研究发现通过针刺脑缺血再灌注大鼠模型,发现 大鼠脑皮质和海马BDNF mRNA的表达明显增高, 分析认为针刺促进脑内细胞分泌内源性BDNF,这 有可能是针刺有效治疗缺血再灌注的机制之一。另 一方面,也可能是通过针刺大鼠百会、’肾俞、足三里、 肝区、上焦区、下焦区、肾区或直接电针刺激神经干 促进神经细胞的修复而发挥脑保护作用 踮 ]。也有 研究报道,电针刺激双侧合谷穴可使内源性神经干 细胞增殖更加明显l 。 2.3针刺对梗死脑组织中NTFs表达的影响 针 刺对脑梗死具有较好的临床疗效,同时对不同的脑 缺血动物模型进行针刺可以减轻脑水肿,改善缺血 大脑的微循环,对缺血神经细胞具有保护作用,并能 促进神经细胞的修复。有研究报道,头针取患肢对 侧顶颞前斜线(运动区)、顶颞后斜线(感觉区),体针 取双侧风池穴,患侧肢体上肢取极泉、曲池、外关、合 谷、肩髑,下肢取环跳、足三里、阳陵泉、解溪、伏兔可 提高缺血区脑皮质BDNF、NGF的表达,升高血浆 中BDNF、NGF水平,并延长其产生时限,使BDNF 及NGF发挥其生物学效应,对缺血损伤的神经细 胞起到全面而持久的保护作用,进而促进患者肢体 功能的康复口 】。也有研究认为,针刺百会、大椎可 提高脑缺血大脑中神经干细胞巢蛋白的阳性表 达口 ,提示这种作用可能是电针治疗脑缺血的重要 作用机制之一。 2.4针刺对损伤的脊髓中NTFs表达的影响 脊 髓是中枢神经系统的重要组成部分,是脑干向下延 伸部分,脊髓损伤一般分为不完全性脊髓损害和脊 髓横贯性损害,主要表现为运动障碍、感觉障碍及其 他自主神经功能障碍 引。目前,针刺脊髓损伤平面 上l~2个棘突下和损伤平面下1~2个棘突下的督 脉穴及相应部位的夹脊穴,配合康复训练治疗,对脊 髓损伤导致的各种功能障碍具有明显的临床疗 效 。有关机制研究表明,针刺损伤节段上、下棘 突间隙脊髓损伤模型大鼠,发现在大鼠的大脑皮质 运动区BDNF和BDNF mRNA阳性产物表达明显 增高,说明针刺可以促进这些神经营养物质在损伤 处相应位置的产生,从而达到神经修复的目的 。 候文光等 8¨通过针刺脊髓损伤新西兰兔模型上下 端两个椎体的棘突间隙旁开距中线3~4 mm处的 夹脊穴,以及尾根旁会阴穴,发现脊髓损伤节段的 NGF阳性细胞的表达水平增高,说明针刺也可能提 高NGF的表达,与其余NTFs参与损伤处的修复 过程。 2.5针刺对出血脑组织中NTFs表达的影响 临 床上常用针刺治疗脑出血后遗症,疗效明显,但具体 作用机制仍未完全明确。已有研究表明,百会透曲 鬓可通过增加内源性BDNF mRNA和NGF mR NA的合成与分泌,以促进脑出血损伤后神经的修 复与重塑,从而实现对出血后继发性脑损伤的神经 保护作用 “ j。李丹等 “ 还发现百会透曲鬓可以 使血肿周围脑组织内bFGF蛋白水平增加,从而减 轻神经细胞损伤并促进神经修复与再生。 2.6针刺对帕金森病(Parkinson’s disease,PD)模 型大鼠脑组织中NTFs表达的影响PD是中老年 人群的一种缓慢进展性神经系统变性疾病,临床上 表现为肢体震颤、肌张力增高、正常的姿势平衡反射 障碍等症状,其病理变化主要是黑质纹状体通路中 多巴胺(dopamine,DA)能神经细胞进行性减少。针 灸治疗PD在保护黑质DA能神经细胞、增加纹状 体内DA含量方面有明显的临床效果。动物实验证 实,电针百会透太阳可促进PD大鼠中脑黑质BD— NF及其受体TrkB的表达,从而促进PD大鼠DA 能神经细胞保护作用的发挥¨ 。还有研究报道,针 刺风府、太冲、关元、足三里可以促进PD模型大鼠 黑质胶质细胞源性神经营养因子mRNA其功能性 受体Ret(一种原癌基因表达的蛋白)的表达,修复 营养DA能神经细胞,延缓PD的发病进程 。l。 3分析与思考 综上,调节内源性神经修复物质是针刺治疗中 枢或外周神经损伤疾病的主要作用机制之一。研究 结果证实,针刺促进神经修复主要是通过以下几方 面来实现:①改善局部神经生长微环境,促进NTFs 类物质的表达;②改善神经组织损伤后的微循环,减 轻继发性损伤;③抑制损伤神经细胞的凋亡,最终诱 导神经干细胞增殖、迁移及定向分化,有助于神经 再生。 然而,要创新针刺修复神经损伤的理论,对其作 用机制的研究还不够深入、全面和系统,如针灸干预 中枢神经系统神经细胞微环境中各种抑制因素的研 究较少,现有的研究结果仅有NTFs的改变还不够, 还应有行为功能、形态组织改变等研究的支持。针 刺对中枢神经修复的研究领域较局限,主要集中在 脑缺血低氧导致的神经损伤方面,对其他原[大J引起 Website http://xuebao.ahtcm.edu.cn E—mail ahxbbjb@163.corn .33 No.6 Dec.2014 安徽中医药大学学报第33卷第6期2014年12月 J ANHUI UNIV CHINESE MED Vo1的神经损伤研究相对较少。除此之外,在大脑发生 可塑性变化的过程中,大脑的结构和功能到底发生 了哪些变化,这些变化是如何产生的?大脑在加工 不同任务时可塑性的表现模式、内在机制及其影响 因素是特异性的,还是受到共同的机制的调节?因 此,进一步阐释针刺影响NTFs作用的途径,关注神 经可塑性的研究,重视突触的结构可塑性和功能可 塑性的研究,应是未来探索针刺修复神经作用的研 究方向,值得关注探讨。 总之,在有效的临床疗效基础上,不断地总结经 验和产生启迪,为针刺促进神经再生的机制研究提 供了新的思路。目前,应借助现代神经生物学的研 究成果,利用先进的科学技术和方法,将中医针灸整 体调节的特点与神经科学紧密结合,深入探究针刺 促进神经修复的作用机制,以发挥针刺疗法方便、毒 性及不良反应小、多因素作用、整体调节等优势,推 广针刺治疗神经损伤的临床应用。 参考文献:  ̄13于海波,刘永锋,吴立雄.针刺结合音乐疗法治疗小儿脑 瘫30例l临床观察EJ].中医杂志,2008,49(12):1093— 1ll1. 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