维普资讯 http://www.cqvip.com — 中国高新技术企生 针对药物盐酸度洛西汀的合成工艺改进探析 ◇文／杨志清 【摘要】 本文针对药物盐酸度洛西汀的合成工艺，提出了改进的措施 【关键词】盐酸度洛西汀合成工艺 盐酸度洛西汀（６），化学名为（Ｓ）一Ｎ一甲基一３一（１一萘氧基）一３一 ４、（Ｓ）一Ｎ，Ｎ一二甲基一３一（１一萘氧基）一３一（２一噻吩）一丙胺（４）的制 在带有机械搅拌和回流冷凝管的１０Ｌ三１：３烧瓶中．于２５℃分别 加入３４ （１，８３ｍｏ１）（Ｓ）一Ｎ，Ｎ一二甲基一３一羟基一３一（２一噻吩）一丙胺（３）、 （６ｏ％浸入煤油中），此过程要剧烈的搅拌２０ｒａｉｎ，保持温度不变，加入 ｆ２一噻吩基）一１一丙胺盐酸盐，是一种对５一羟色胺和去甲肾上腺素的 备再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药。商品名为Ｃｙｍｂａｌｔａ。２００２年９月 美国ＦＤＡ批准了补充适用证．用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。 经美国ＦＤＡ批准治疗重型抑郁症，临床上用其盐酸盐。２００４年９月， ２Ｌ干燥处理后的二甲基亚砜。然后慢慢加入８４，２ｇ氢化钠（２，０２ｔｏｏ１） 熔点用ＸＴ５显微熔点测定仪，温度计未经校正，Ａｒｉａｎ ６００ＭＨｚ ２９．３ｇ苯甲酸钾，然后慢慢加入３２２ｇ（２．２ｔｏｏ１）１一氟萘，加料完毕后， 核磁共振仪．Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ｓｅｒｉｅｓ型液质联机．Ｒｕｋｅｒ Ｓｍａｒｔ Ａｐｅｘ型 加热至６０℃一６５℃，直至溶液变为棕红色，搅拌过夜。ＴＬＣ监测反应 Ｘ一射线衍射仪，ＷＺＺ一２Ｓ数学自动旋光仪。 完毕，Ｒｆ＝０，５４（二氯甲烷：甲醇＝１０：１）然后将混合物慢慢倒入４５００ｍｌ 在ＩＯＬ的 冰水中。慢慢加入３６％乙酸９００ｍｌ将ｐＨ调到４．８。将混合物加热至 １、２一噻吩一２一二甲胺甲基乙酮盐酸盐（１）的制备三口瓶中，加入７１５ｍｌ（６．５６ｍｏ１）２一乙酰基噻吩，６７４ｇ（８．２６ｍｏ１）二甲胺 ２５ ，加人１５００ｍｌｘ３正已烷萃取，水相慢慢加入１２ｏ０ｍｌ ５ＮＮａＯＨ将 盐酸盐，２９３ｇ（９ ２６ｍｏ１）多聚甲醛，６５ＩＴｌｌ浓盐酸和２９００ｍｌ异丙醇，加热， ｐＨ值调到ｌ１—１２，加入３０００ｍｌＸ３乙酸乙酯萃取（乙酸乙酯萃取时有 搅拌回流，１ｈ后有大量白色固体析出，６ｈ后停止反应。ＴＬＣ监测原 乳化现象，补加水和过滤杂质的方法将乳化现象除出。并且乙酸乙 料反应完全，Ｒｆ＝０，６６（正已烷：乙酸乙酯＝５：１）待反应液冷却，滤集固 酯是回收使用的）有机相用５００ｍｌＸ２饱和ＮａＣｌ溶液洗。蒸去乙酸乙 体，用２５０ｍｌｘ３乙醇洗涤，将白色固体抽真空干燥１６ｈ，得白色晶体 酯，干燥，得琥珀油４８７ｇ，产率８５％。ＬＣ—ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．１。 １３８０ｇ。收率９５，３％，ｍｐ：１８８．３ ｏＣ一１９０．２ｏＣ。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣＩ３）８１．９８（Ｉｌｌ， ３．０Ｈｚ １Ｈ）４Ｈ，６．９７（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ）。 ５、（Ｓ）一Ｎ一甲基一３一（１一萘氧基）一３一（２一噻吩）一丙胺（５）的制备 （４）溶于１９７０ｍｌ甲苯中，然后加热至５５℃。加入１８．３ｇ（０，１４１ｔｏｏ１）二异 ４１ｔｏｏ１）（Ｓ）一Ｎ，Ｎ一二甲基一３一（１一萘氧基）一３一（２一噻吩）一丙胺 ２Ｈ），２，３５（ｓ，６Ｈ），２．６３（Ｉｌｌ，１Ｈ），２．７０（Ｉｌｌ，１Ｈ），５．２０（Ｉｌｌ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝ ４４１ｇ（１．２、Ｎ，Ｎ一二甲基一３一羟基一３一（２一噻吩）一丙胺（２）的制备在 丙基乙基胺，搅拌２０ＩＩｌｉｎ后。慢慢滴加入２９５，３ｇ氯甲酸苯酯（１．７７ １０Ｌ三口瓶中，分别加人１２９０ｇ ２一噻吩一２一二甲胺甲基乙酮盐酸盐１ ｔｏｏ１），５５ 搅拌１．５ｈ，ＴＬＣ监测反应完毕， ＝Ｏ．３Ｏ（二氯甲烷：甲醇＝ （５，８５ｍｏ１），４Ｌ乙醇和２Ｌ水，使１全部溶解。室温搅拌，慢慢加入 １２：１）然后加入１５００ｍｌ １％ＮａＨＣＯ３，搅拌１０ｒａｉｎ，分层，有机相用 ２ｌ１．５ｇ ＮａＯＨ，调ｐＨ值为ｌ１—１２，然后加入２２０ ｇ（５，５８ｍｏ１）硼氢化 ０，５ＮＨＣＩ ２０００ｍｌ洗两次，然后用２００Ｏｒａｌ １％ＮａＨＣＯ３洗。蒸去甲苯，加 钠，室温搅拌过夜。ＴＬＣ监测反应完全，加入２．５Ｌ丙酮，搅拌２０ｒａｉｎ， 入４Ｌ二甲基亚砜，将溶液加热至４５℃，然后慢慢滴加２２６ｇ（５．６５ｍｏ１） 减压蒸去乙醇，有白色固体析出，抽滤得１０４３ｇ白色固体，５６℃烘干 ＮａＯＨ／１２ｏ０ＩＴｌｌ水。将此碱溶液加热至７０℃搅拌４８ｈ，加入５Ｌ冰水稀 两天，得产品１０１２．６ｇ，产率９３．５％，ｍｐ：７７．３℃一７９℃，ＬＣ—ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 释，然后加入２１６０ｍｌ乙酸调ｐＨ值为５．０～５．５。加入４５ｏ０ＩＴｌｌ正已烷， 将溶液搅拌１０ｒａｉｎ，分层。水相加入１０００ｇ ５０％ＮａＯＨ调ｐＨ值为ｌ１— ３、（Ｓ）一Ｎ，Ｎ一二甲基一３一羟基一３一（２一噻吩）一丙胺（３）的制备 １２，然后加入２５００ｍｌＸ３乙酸乙酯萃取，有机相用３００ｍｌｘ２饱和ＮａＣｌ在２Ｌ锥形瓶中，加入４３５ｇ（２．８６ｍｏ１）（Ｓ）一扁桃酸，５０℃溶于７１５ｍｌ乙 溶液洗，然后蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油４３０ｇ。 醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有８８１．７ｇ Ｎ，Ｎ一二甲基一３一羟 基一３一（２一噻吩）一丙胺的４８００ｍｌ甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色 固体析出，浆状液加热回流４５ ｍｊｎ，然后室温下搅拌１ｈ，过滤，白色 ６、 （Ｓ）一Ｎ一甲基一３一（１一萘氧基）一３一（２一噻吩）一丙胺盐酸盐（６） 的制备将４３０ｇ（Ｓ）一Ｎ一甲基一３一（１一萘氧基）一３一（２一噻吩）一丙胺溶于 １５００ｍｌ无水乙醚中，冰盐浴，保持温度在一１℃一０℃，滴加９００ｍｌ浓 固体用２５０ｍｌＸ３甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶 ＨＣＩ．不断有黄棕色固体析出．至沉淀完全后，然后用４５００ｍｌ丙酮搅 ２５００ｍｌｘ２次。干燥得８１７．５ｇ扁桃酸的盐。［ｄ］２０Ｄ（Ｃ＝１，甲醇）＝ 拌此时固体颗粒变为细小的白色针状结晶，干燥后为３２３ｇ，产率为 ２９．５。。 ６８％。［ｄ］２０Ｄ＝＋１２４．８（Ｃ＝１，甲醇），对照品比旋度［ｄ］２０Ｄ＝１２２．４。， １６６．１℃一１６７．３℃。 将８１７．５ｇ扁桃酸的盐溶于４２００ｍｌ水．用３９０ｍｌ ５ＮＮａＯＨ碱化． 标准范围为［ｄ］２０Ｄ为ｌ１７。一１２５。。高效液相测得含量为９９．５％。ｍｐ： 然后得自由胺，有大量白色固体析出，过滤，用１００ＯｒａｌＸ２水洗涤，得 ３５６ｇ产品。将水相用１０００ｍｌｘ３二氯甲烷萃取，蒸去二氯甲烷，得白 色固体５６．７ｇ，总收率为４６．７％，ａｐ：ｒ７２．２ａＣ一７３．９℃。 ［ｏＬ］２０Ｄ＝一８．２。 （作者单位系浙江海正集团技术中心） （Ｃ＝１，甲醇）［文献［６］，［ｄ］２０Ｄ＝一７．６。（Ｃ＝１，甲醇）］。 一５９—
