盐酸度洛西汀的合成研究

2217盐酸度洛西汀的合成研究

孔少文1，陈茂彬1※，张浩亮2

（1.湖北工业大学生物工程学院，湖北武汉430068，2.武汉中有药业公司，湖北武汉430068）

【摘要】目的：改进盐酸度洛西汀的合成工艺。方法：以2-乙酰噻吩为原料，经Mannich、还原拆分、游离、醚化、去甲基化5步反应得目标产物盐酸度洛西汀。结果：以12.3％的收率合成了目标产物，较大幅度地降低了生产成本。结论：改进的盐酸度洛西汀合成工艺优化了反应条件，简化了后处理过程，适合于工业化生产。

【关键词】盐酸度洛西汀；抗抑郁药；合成文章编号：1009-5519（2011）14-2217-02

中图分类号：R9

文献标识码：B

中，加入9.3g（0.042mol）上部产物，30mL乙醇搅拌，滴加50%

盐酸度洛西汀（duloxetinehydrochloride）为5-羟色胺（5-

HT）和去甲肾上腺素（NE）再摄取双重抑制剂[1~3]，是由美国礼来

公司和德国勃林殷格翰公司共同研究开发的新型抗抑郁药，化学名为（S）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-2-噻吩基丙胺盐酸盐。2002年获FDA批准在美国上市。文献

[4~7]

NaOH（含1.52gNaOH）调pH=11~12。搅拌0.5h，冷至（20±10）℃，控温（20±10）℃分批加入1.86gNaBH4。控温（20±10）℃反应4h

(TLC监控：EA：MeOH=2：1)控温（20±10）℃，缓慢滴加5.8mL丙

酮，搅拌0.5h。（40±5）℃减压浓缩至干。加入18.6mLH2O和33.5

报道的合成方法，主要分为

两种：化学拆分法和不对称合成法。由于不对称合成法需使用价格昂贵的手性催化试剂，反应条件较为苛刻，工业化生产受到制约，因此多采用化学拆分法进行制备。本文采用2-乙酰噻吩为原料[8]，经Mannich、还原拆分、游离、醚化、去甲基化5步反应得目标产物盐酸度洛西汀。工业化方面可操作性强，价格较便宜。

mL乙酸乙酯，（25±10）℃搅拌0.5h，溶清，分层。水层分别用9.3mL乙酸乙酯提取2次。合并有机层，有机层用14.9mL饱和食盐

水洗涤2次。无水硫酸镁干燥0.5h，抽滤，减压浓缩至干得6.83g（收率87%）。

加入36.9mL甲基叔丁基醚，50℃搅拌0.5h溶清，控温50~

55℃，滴加热的3.3gS-(+)-扁桃酸/5.36mL乙醇溶液，白色固

体析出。滴毕，控温~58℃回流45min。冷至（25±5）℃搅拌1h，抽滤，用1.96mL甲基叔丁基醚洗涤，45℃真空干燥。称重5.58

1仪器和试剂

IR（KBr压片）用美国Nicolet406型傅立叶红外光谱仪（FT-IR）测定；MS用WatersAlliance2695LC-ZQ4000液质联用仪测定；1H-NMR用DL-300超导核磁共振仪（瑞士Bruker公司）测定

（CDCl3，TMS）；GC用GC900系列气相色谱仪（上海科创）测定；温度计未校正。

合成路线见图1。

g，收率45%。用126mL乙醇重结晶。控温（20±10）℃搅拌0.5h，

抽滤，得4.69g，精制收率84%。总收率32.8%。旋光[α]D20=+29（C=

1，MeOH），HPLC≥85%。2.3

N，N-二甲氨基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）-1-丙胺的合成：50mL烧瓶中，加入上部产物4.69g（0.013mol）及4.6倍

量水（即21.6mL水）25℃搅拌0.5h溶清，25℃滴加50%NaOH（含0.7gNaOH）调pH=11~12，（10±10）℃搅拌析晶1h，若未析出，则补加晶种，继续搅拌1h，抽滤。45℃真空干燥，得2.3g，收率.5%。mp：78～80℃，旋光[a]D20=-6.5（C=1，MeOH），HPLC≥99%，手性纯度≥99%。

（S）-N，N-二甲氨基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙2.4

胺的合成：将上部产物2g（0.011mol），DMSO10mL，室温下分批加入60%钠氢476g（12mol）（控制加入速度，刚开始放热不明显，加入几分钟后，有较明显的升温和大量气泡），搅拌0.5h[8]，加入对甲苯甲酸钾632g，搅拌10min，滴加1-氟萘20.44g（0.014mol），滴毕，升温至50℃，反应0.5h，然后升温至60℃反应4~6h（TLC监控：MeOH∶EA=1∶2），反应完毕，冷至室温，倒入

300mL冰水中，用乙酸乙酯24mL提取，合并有机相，无水硫酸

图1

合成路线图

镁干燥过滤，加入草酸12.9g搅拌析晶，过滤析出的固体，50℃真空干燥过夜，得到粗品3.76g，收率85%，旋光[a]D20=+80（C=1，

22.1

方法与结果

MeOH），用无水乙醇5倍量重结晶，搅拌冷至室温，过滤，50℃真空干燥过夜，得到2.8g白色粉末状固体，收率.5%。mp：143N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成：50mL烧瓶中，依次加入2-乙酰噻吩6g（0.047mol）、多聚甲醛2.1g、盐酸二甲胺5g、异丙醇14mL、浓盐酸5.4mL。加热至80~84℃，回流6h（20~30min后白色悬浊液变为淡黄色澄清液体，再过

～148℃，旋光[a]D20=+90（C=1，MeOH），HPLC≥99%。

2.5（S）-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐

的合成：将上部产物2.8g（0.007mol），甲苯8.4mL，纯水11.2mL搅拌混合，控温（25±10）℃，分批加入碳酸氢钠1.3g，大量气泡产生，搅拌1h，分出有机层，水层用甲苯11.2L提取，合并有机层，用盐水11.2mL洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，直接用于下一步反应。加入N，N-二异丙基乙胺168mL，升温至55℃，滴加氯甲酸苯酯1.2g，滴毕，60℃反应3h，控温40~50℃加入23.5mL

15~30min大量白色固体析出，瞬时放热剧烈）。6h后0℃析晶过夜，抽滤。10mL冷乙醇洗涤。50℃真空干燥。称重9.4g。收率.5%。HPLC≥85%。2.2

N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙胺的合成：50mL烧瓶

※通讯作者：陈茂彬

2.5%碳酸氢钠水溶液，搅拌0.5h，分出有机层，水层用5.6mL甲

2218苯提取，合并有机层，依次用5.6mL食盐水，8.4mLHCl，11.2mL现代医药卫生2011年第27卷第14期

将上一步还原反应液浓缩至固态，使用甲基叔丁基醚与扁桃酸制得非对映盐，将所得盐在水溶液中碱化析出S型产物4，两步收率达45．2％。该过程操作简化，提高了收率，且析出的产物4纯度合格，无需重结晶。

这条路线我们选择了开始拆分，最终以12.3％的收率得到了目标产物盐酸度洛西汀，较大幅度地降低了生产成本，优化了反应条件，简化了后处理过程，适合于工业化生产。参考文献：

[1][2][3][4][5][6]

国效峰，赵靖平，陈晋东.度洛西汀：一种新型抗抑郁药[J].中国新药与临床杂志，2006，25（7）：552.艾建国，晋闵

茗，刘

展.抗抑郁药DuloxetineHydrochloride[J].药学进展，燕，高哲石.抗抑郁药度洛西汀的临床应用[J].世界临

2.5%碳酸氢钠水溶液，11.2mL食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。加入DMSO28mL，升温至45℃，滴加1.1g

NaOH/4.7mL水溶液（放热较明显，缓慢滴加），控制温度在45℃，滴毕，控温50℃反应18h，点板（TLC监控：MeOH∶EA=1∶2）原

料消失，反应结束，冷至室温，反应液倒入30.2mL冰水中，用乙酸乙酯（13.4mL×3）提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，然后通入盐酸气255g，至pH=1~3，立刻有白色固体析出，过滤，

50℃真空干燥过夜，得到类白色固体1.87g，收率80%(盐酸度

洛西汀粗品)，然后加入无水乙醇2.8L，搅拌回流溶解，滴加入乙酸乙酯468mL（有固体析出），滴毕，继续回流0.5h，缓慢冷至（10±10）℃搅拌析晶1h，过滤，得到白色固体，用5mL乙醇洗涤滤饼，50℃真空干燥过夜，得到白色粉末状固体（盐酸度洛西汀）1.42g精制收率76%。总收率61.7%。旋光[a]D20=+125（C=1，

2003，27(3)：188.床药物，2006，27(11)：682.

MeOH），HPLC≥99%，手性纯度≥99%。1HNMR(CDCl3）：δ1.3

（s，1H），δ2.2（m，1H），δ2.4（m，3H+1H），δ2.81（m，2H），δ5.77（q，

DeeterJ，FrazierJ，StatenG.AsymmetricsynthesisandabsolutesterechemistryofLY248686[J].TetrahedronLett，1990，31(49)：7101.STAszAkma，STAtenGS，WeigelLO.Chiralsynthesisof1-Aryl-3-aminopropan-1-ols[P].US，EP457559.1991，11：21.

KuoF，GILlespIETA，KulanthaiVELP.Synthesisandbiologicalactivityofsomeknownandputativeduloxetinemetabolites[J].BioorgMedChemLett，2004，14（13）：3481.

1H），δ6.83（d，1H），δ6.92（q，1H），δ7.03（d，1H），δ7.18（d，1H），δ7.26（m，1H），δ7.38（d，1H），δ7.48（m，2H），δ7.77（m，1H），δ8.38（t，1H）。3

讨论

制备2部产物时，增加了浓盐酸的用量，使Mannich反应完全，收率由文献[5]所报道的87．6％提高到.5％。文献[5]在还原和拆分制备产物4时，用甲基叔丁基醚提取还原产物，与扁桃酸反应得非对映盐，然后以乙酸乙酯为溶媒加碱游离出S型产物4，再减压蒸干乙酸乙酯，得到的固体再重结晶，两步总收率为34．2％。[7]BerglundRA.Astereospecificprocessforthesynthesisof(S）2(+)2N，N2dimethyl232(12naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propana-mine，akeyintermediateinthesynthesisofduloxetine[P].US，US5362886，1994，11：08.

[8]朱占群，杨雪艳，张俊，等.盐酸度洛西汀的合成工艺改进研究[J].收稿日期：2010-12-20

中国新药杂志，2009，18（5）：447.

医院临床药学服务模式发展的思考

周宇升1，林杭娟2，倪晓莉1

（1.浙江医药高等专科学校，浙江宁波315100；2.宁波市中医院，浙江宁波315000）

【摘要】目的：探讨医院临床医学服务的分层分类方法，为医院临床药学服务模式的发展提供参考。方法：对医院临床药学服务工作分层和分类并对医院临床药学服务模式的制度与问题进行疏理。结果：通过医院临床药学服务模式内容进行分类分层，对当前医药临床药学的工作模式提出建议。结论：根据医院临床药学服务现状，进行科学的建议，可以促进医院临床药学服务模式的发展，提高医院药师工作的社会价值。

【关键词】分层分类；临床药学服务；服务模式；药师文章编号：1009-5519（2011）14-2218-03

中图分类号：R9

文献标识码：B

院开始了不同程度的临床药学服务工作。1983年，中国药学会在黄山召开了全国首届临床药学学术论文交流和专题讨论会，随后又陆续举行了多次学术交流会，进而，临床药学服务工作与教育也受到了国家制度层面的高度重视。具度发展见表1。目前，“临床药学”和“药学服务”概念已经在国内被广泛接受，很多不同层次的医院开始系统地调整医院临床药学整体工作的内容和重点，在硬软件上重新进行医院临床药学服务工作建设。如北京宣武医院调配药物由过去封闭的橱窗式改造成宽敞开放的柜台式，提供更加人性化的服务。

目前，开展临床药学服务是国内外医院药学工作的一个普遍趋势。在发达国家（以美国为例）60%以上的州立医院设有临床药师中心，而且多由具有药学博士学位的药师担任[1]。我国临床药学工作几乎与国际在同一时期提出，但理论研究与实际工作发展非常缓慢，不同区域、城市发展情况也不均衡。究其原因，不仅与我国现有的医疗和社会保障等制度环境有关，医院临床药师自身认识偏差和能力不足也是阻碍临床药学服务模式发展的重要因素。因此，笔者从临床药学的制度发展、临床药学服务工作内容出发分析现实问题，并在此基础上提出几点建议。

2我国医院临床药学服务工作分层与内容分类

临床药学服务（Clinicalpharmacyservice，CPS）是指：“药师

1我国医院临床药学服务的制度发展

我国医院临床药学服务的提出始于19年，全国药剂学研

应用药学专业知识向公众(含医务人员、病人及其家属)提供直接的、负责任的、与药物使用有关的服务，以提高药物治疗的安全性、有效性和经济性，实现改善和提高人类生活质量的理想

究工作经验交流会上，汪国芬等医院药学技术人员首次提出在国内医院开展“临床药学”工作的建议。改革开放初，一部分医