广２６ 东化工 ２０１７年第９期 第４４卷总第３４７期 ｗｗｗ．ｇｄｃｈｅｍ．ｃｏｍ 厄贝沙坦的合成 李篮，张泰铭 （中南大学化学化工学院，湖南长沙４１００８３） ． 【摘要］以５一（４。一甲基联苯・２一基）一ｌ一三苯甲基一ｌＨ一四氮唑为起始原料，经澳化，烃化反应，脱保护基，中和反应，得到目标产物。经过工艺优 化，最终得到的厄贝沙坦总收率为４３．２‰纯度达到９９．９％。 【关键词］ＪＥ９２沙坦；合成；５一（４’一甲基联苯一２一基）－ｌ 三苯甲基・ｉ Ｈ＿四氮唑 【中图分类号】ＴＱ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】ｌＯｏ７—１８６５（２０１７）０９．００２６－０２ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ Ｌｉ Ｌａｎ，Ｚｈａｎｇ Ｔａｉｍｉｎｇ （Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ ４ｌ００８３，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｉｓ ｓｔａｒｔｉｎｇ ａｓ ５－（４’＋ｍｅｔｈｙｌ一【Ｉ．１ 一ｂｉｐｈｅｎｙ１］一２一ｙ１）一１一ｔｒｉｔｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｄｉｎｅ．Ｏｂｔａｉｎ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｄｕｃｔ ａｆｔｅｒ ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ，ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｐｕｒｉｔｙ ｏｆ ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ ｗａｓ ａｂｏｖｅ ９９．９％．ａｎｄ ｔｈｅ ｔｏｔａｌ ｙｉｅｌｄ ｗａｓ ４３．２％． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｒｂｅｓａｒｔａｎ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：５－（４’一ｍｅｔｈｙｌ一［１．１＇－ｂｉｐｈｅｎｙ１］一２一ｙ１）一１一ｔｒｉｔｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｄｉｎｅ 厄贝沙坦（１ｒｂｅｓａｒｔａｎ），化学名为２ 丁基．３．４。２．（１Ｈ一四唑 ５．基） 苯基苄基．１，３一二氮杂螺．４．４壬一１．烯 ４．酮，是一种高选择性的血管 紧张素ＩＩ（ＡｎｇＩＩ）受体拮抗剂，是临床上常用的治疗高血压药物 １【文献报道的合成方法大都步骤较长，或者原、辅料价格昂贵， 合成过程操作危险等 １。本文以５．（４’。甲基联苯．２一基）一１ 三苯甲基 ｌＨ一四氮唑为起始原料，成功合成厄贝沙坦。该合成路线避免了 危险操作，每步用到的溶剂易于回收，对环境污染小，起始原料 成本较低，ｍ场上有大量销售，易于购买，适应于工业化生产。 具体合成路线如图１。 。一０．５％），称重２０．３５ ｇ，收率７３％。 一一 ＋ 舢／ 翌壁 堂 型。 ＯＣＭ：■毓甲婉 Ｄｔ￣ＮＳｒｔ翱Ｔ蟾演他碱 ｝ ｌ ｒ ＭＪ 册髓 辑髓 ｌ＿３ ２一丁基一３一ｆ２’一（１．三苯甲基．１Ｈ．四唑一５．基） 联苯一４．基甲摹一ｌ ３． 氮杂螺环【４．４１壬烷．１ 烯．４ 酮（ＩＲＢ．０３）的合成 在２５０ｍＬ三口烧瓶中，依次加入甲苯７８ｍＬ，ＩＲＢ．０ｌ１０．１ ５ ｇ， Ｂｕ４ＮＢｒ １．８０ ｇ，ＩＲＢ一０２ ２２．３０ ｇ，不断搅拌。另将ｌＯ．８６ ｇ ＫＯＨ溶 解于３９ ｍＬ水中，将其加入反应瓶中，加热回流反应２ ｈ，ＴＬＣ 检测反应完全，静置分液，得甲苯层，用３９ ｍＬ水洗涤有机相， 减压ｆ＿０．０９ ＭＰａ，５５℃）蒸干有机相，得黄色油状物。 １．４厄贝沙坦盐酸盐（ＩＲＢ．０４）的合成 将ｌ３Ｏ ｍＬ无水乙醇加入含有第一步油状物（ＩＲＢ一０２ ２２．３０ ｇ 制得）的２５０ ｍＬ三口烧瓶中，开启搅拌，加入６５ ｍＬ水，加入３６％ 的盐酸ｌ１．８ ｍＬ，ｌ５～２５℃搅拌２ ｈ，ＴＬＣ检测反应完全，离心抽 滤除去滤饼，滤液减压（一Ｏ．０９ ＭＰａ，６０℃）蒸干乙醇，再加入６５ ｍＬ 水，继续ｌ５～２５℃搅拌析晶２ ｈ，离心抽滤，得白色吲体，６０℃ 干燥６ ｈ（干燥失重，低于１．０％），得固体ｌ９．５８ ｇ。将其加入２５０ ｍＬ 三口烧瓶中，同时加入４９ｍＬ（２．５倍ｖ／ｍ）丙酮，加热回流ｌ ｈ，冷 却，０～ｌＯ℃低温搅拌２ ｈ，离心抽滤，滤饼５０℃真空干燥６ ｈ（１二 燥失重，低于１．０％），得白色固体ｌ４．４５ ｇ，两步总产率７７．７％。 １．５厄贝沙坦（粗品１的制备 将８６ ｍＬ无水乙醇，４３ ｍＬ水，ｌ４－４５ ｇ ＩＲＢ一０４加入２５０ ｍＬ 三口烧瓶中，不断搅拌使溶解．１５～２５℃加入饱和ＮａＨＣＯ３调节 ｐＨ＝５．０～５．５，析出大量晶体，继续搅拌２ ｈ，ＴＬＣ检测反应完全， 抽滤，得到固体，６０℃干燥５ ｈ（干燥失重，低于１．０％）得白色品 体ｌ２．２５ ｇ，产率９２．０％。 １．６厄贝沙坦的精制 干燥无水的２５０ ｍＬ单口瓶中加入粗品ｌ ５．０ ｇ，１ ５０ ｍＬ无水 乙醇，升温至回流使完全溶解，冷却至７０℃（防止暴沸），加入活 性炭０．１５ ｇ，回流搅拌ｌ小时，抽滤，滤液在Ｏ～ｌ０℃搅拌忻品４ 小时，抽滤，得产物，５０℃真空干燥５ ｈ（干燥失重，低于０．５％）， 得产物１２．００ ｇ，收率８０．Ｏ％，ＨＰＬＣ测得纯度９９．９％。 １．７图谱解析一 图１ 厄贝沙坦的合成路线 Ｆｉｇ．１ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｏｆ Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ １实验部分 １．】主要仪器 ＨＰＬＣ采用日本岛津公司ＬＣ．２０ＡＴ液相色谱仪测定。 ＨＮＭＲ采用Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ一５００核磁共振仪测定。 １－２ ５．（４’．溴甲基联苯一２一基）一１一三苯甲基一ｌＨ一四氮唑（ＩＲＢ．０２）的合成 在２５０ ｍＬ三口烧瓶中，依次加入５．（４’一甲基联苯一２一基）．１一三 苯甲 一ｌＨ一四氮唑（ＩＲＢ一００）２３．９ ｇ、二溴海因（ＤＢＤＭＨ）７．８８ ｇ，二 表ｌ 厄贝沙坦样品氢谱测定结果 Ｔａｂ．１ ＨＮＭＲ ｏｆ ｌｒｂｅｓａｒｔａｎ 氯甲烷７５ ｍＬ，Ｉ５０００～２００００ Ｉｘ ｌ５～２５℃光照５ ｈ，ＴＬＣ检测反应 完成，用１００ｍＬ饱和碳酸氢钠溶液溶液洗涤（７．８ ｇ碳酸氢铵溶解 ’ １２０ ｍＬ水中），１００ ｍＬ水洗，减压（一０．０９ ＭＰａ，４０℃）浓缩至干， 加入５Ｏ ｍＬ乙酸乙酯、 温至５０～５５℃搅拌２ ｈ，冷却至０～ｌ５℃搅 拌４ｈ析晶，抽滤，得到类白色固体，４０℃干燥６ ｈ（溶剂含量低于 【收稿日期】２０１ ７－０４－２４ ［作者简介］ 李￣［（１９８４－），女，湖南株洲人，讲师，主要研究方向为化学原料药的合成研究。 ２０１ ７年第９期 广 东化工 ２７ 第４４卷总第３４７期 续表ｌ ｗｗｗ ｇｄｃｈｅｍ．ＣＯＩＴＩ 表３ ＩＲＢ．０１投料量对反应的影响 Ｔａｂ．３ Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆｄｏｓａｇｅ ｏｆＩＲＢ一０１ 由表３可知，ＩＲＢ－０ｌ（ｍｏ１）：ＩＲＢ一０２（ｔｏｏ１）＝１．１：１ ０ ｎ＇Ｊ，产物 纯度最高。 ２结果与讨论 往步骤 中，合成光照条件赶接影响』 物的纯度及收率（表 ２）。 参考文献 ［１】史丽。厄贝沙川￣ｆｂＪ．Ｊ １ ｔ ｚ －床应川［Ｊ】中陶社 １３ １５． 『｝】＿２０Ｉ６，３２（３０） １２】高迎香，庄红林．乍侨梅．沙圳类药物的发展及市场状况ｒＪ＿．河北化Ｊ．， ２０１ １，３４（３）：４１—４２． 表２光照强度对反应的影响 Ｔａｂ．２ Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｉｉｇｈｔ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ 『３］Ｈｕｓｚａｒ Ｃ，Ｃａｓｔｒｏ Ｂ，Ｎｅｍｅｔｈ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １． ３－ｄｉａｚａｓｐｉｒｏ【４ ４］ｎｏｎ—Ｉ—ｅｎ一４一ｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ Ｉ—ｃｙａｎｏ—ｌ—ａｃｙｌａｍｉｎｏ— ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ ｉｎｔｅ￣’ｉｒｌｅ—ｄｉｔｅｓ［ｐ】．ＷＯ，９９０５１ １９，１９９９． 【４］会灿，王川，涂ＩⅫ良，等．合成２．Ｊ基 １，３ ：氦杂螺【４，４１壬一ｌ一烯一４ 的工艺改进ｌ Ｊ】．合成化学．２０ｌ３，２１（１）：ｌ０６．１０８． ［５］冯乙巳，耿烨，【】ｆ ｊＪ【】久，等． 种厄 沙坦合成疗ｆＪ：［ｐ］．ＣＮ．１０２４９１９７０Ａ． ２０ｌ ２． 【扫表２可知，为了达到较理想的状态，我们必须严格控制光 照强懂，实时监测圯照强度的变化，反应液每间隔ｌ ５ ｍｉｎ时『日］需 取样卡：；＝洲，及时的做出调整。 步骤二 １１，ＩＲＢ一０１投料量对反应的影响较人（表３）。 （本文文献格式：李篮，张泰铭．厄贝沙坦的合成［Ｊ］．广东化工 ２０１ ７，４４（９）：２６—２７） （ｆ 接第３Ｏ ） 【７］Ｍｏｒｅ Ｔ Ｔ・Ｙａｎ Ｓ・Ｔｙａｇｉ Ｒ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｕｓｅ ｏｆｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ ｆｕｎｇｉ ｆｏｒ ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ ｓｌｕｄｇｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ】．Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１０－１０ｌ（２０）： ７６９ｌ一７７００． ［８］Ｌｉｕ Ｃ－Ｚｈａｎｇ Ｐ，Ｚｅｎｇ Ｃ・ｅｔ ａ１．Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆｂｉｏｌｅａｃｈｉｎｇ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｆｅｎｔｏｎ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｓｅｗａｇｅ ｓｌｕｄｇｅ ｄｅｗａｔｅｒａｂ ｙ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１ ５，２８（２、：３７—４２． 【１５】邵璐，姜华．辽 碱蓬根 ：｛ 壤真葡多样 的季节变化及其耐盐 …．生态学报，２０１６．３６（４）：１０５０．１０５７． 『１６１牛美青，张伟 ， ｝ 东升．等．不同混；疑剂埘污泥脱水性能的影响驯 究『ＪＩ．环境科学学报，２０ｌ２，３２（９）：２１２６，２ｌ３３． ［１ ７】罗鑫．调理荆ＦｅＣＩ３ ｊ ＰＡＭ、ＣａＯ联合作ｊ＿｝ｊ¨ｊ泥脱水及机理研究 『Ｄ１．浙江工业大 ，２０ｌ４． 【Ｉ８］Ｚｈｅｎｇ Ｇ，Ｗａｎｇ Ｚ，Ｗａｎｇ Ｄ．ｅｔ ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｒｎｅｎｔ ｏｆ ｓｌｕｄｇｅ ｄｅｗａｔｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｉｎｏｃｕｌａｔｉｏｎ ｏｆｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ ｆｕｎｇｕｓ Ｍｕｃｏｒｃｉｒｃｉｎｅｌ】０ｉｄｅｓ，ＺＧ．３ ａｎｄ 【９】解瑞 ， 启星．内烯酰胺的环境暴露、乍念行为Ｌｊ 霉理效应研究进展 …． 态学杂志，２Ｏｌ３，３２（５）：１３４７一ｌ３５４． １１０］Ｈｕｏ Ｍ．Ｚｈｅｎｇ Ｇ．Ｚｈｏｕ Ｌ．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆｔｈｅ ｄｅｗａｔｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｌｕｄｇｅ ｄｕｒｉｎｇ ｂｉｏｌｅａｃｈｉｎｇ ｍａｉｎｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｂｙ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｑｕａｎｔｉｔｙ ｃｈａｎｇｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｃｉｄｉｔｈｉｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｅｒｒｏｏｘｉｄａｎｓ，ＬＸ５［Ｊ】．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０ｌ５， ２８４：２１６—２２３． ｄｅｃｒｅａｓｅ ｏｆ ｓｌｉｍｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｔａｒ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｃｏｎｔｅｎｔ［Ｊ］，Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０ｌ４，１６８（３１：１９（）一１９７． 【ｌ９］周群英，主｛ 芬．环境ｌ 程微 ｌ 物学［Ｍ】．高等敦箭山版社，２００７： １６３．１７２． 【ｌ１］ＷａｎｇＺ，ＺｈｅｎｇＧ，Ｚｈｏｕ Ｌ．Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｌｉｍｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｓｌｕｄｇｅ ｆｌｏｃｓ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｓｌｕｄｇｅ ｄｅｗａｔｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｄｕｒｉｎｇ ｆｕｎｇａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｌｕｄｇｅ ｕｓｉｎｇ ［２０］Ｆｒｏｌｕｎｄ Ｂ，Ｐａｌｍｇｒｅｎ Ｒ，Ｋｅｉｄｉｎｇ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌ；ｕ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｒｏｍ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｓｌｕｄｇｅ ｕｓｉｎｇ ａ ｃａｔｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｒｅｓｉｎ［Ｊ１．Ｗａｔｅｒ Ｒｅｓ， Ｉ９９６，３０：ｌ７４９．１ ７５８． ｉｆｌａｍｅｎｔｏｕｓ ｆｕｎｇｕｓ Ｍｕｃｏｒ ｓｐ．ＧＹ—ｌ［Ｊ］．Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１５，１９２： ５１４．５２１． ［２１】Ｌｉｕ ＸＭ・Ｓｈｅｎｇ ＧＰ，Ｙｕ ＨＱ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ＥＰＳ）ｔｏ ｔｈｅ ｓｌｕｄｇｅ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．Ｅｎｖｉｒｏｎ ＳｃｉＴｅｃｈｎｏｌ ２０１０，４４： ４３５５ ６０． ２］Ｆａｋｈｒｕｌ—Ｒａｚｉ Ａ，Ａｌａｍ Ｍ Ｚ，Ｉｄｒｉｓ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ ｆｕｎｇｉ ｉｎ ｌｎｄａｈ Ｗａｔｅｒ Ｋｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＩＷＫ）ｓｅｗａｇｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｌａｎｔ ｆｏｒ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ ｓｌｕｄｇｅ［Ｊ１．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｈｅａｌｔｈ Ｐａｒｔ Ａ Ｔｏｘｉｃ／ｈａｚａｒｄｏｕｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ＆Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．２００２． ３７ｆ３１：３０９．３２０． 『２２１Ｋｅｉｄｉｎｇ Ｋ，Ｗｙｂｒａｎｄｔ Ｌ，Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｐ Ｈ．Ｒｅｍｅｍｂｅｒ ｔｈｅ ｗａｔｅｒ—ａ ｃｏｎｌｍｅｎｔ ０ｎ ＥＰＳ ｃｏｌｌｉｇａｔｉｖｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｗａｔｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ０１］Ｗａｔｅｒ Ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００ｌ ４３（６）：ｌ７． ［１３】党宏波．上著丝状真菌的分离鉴定以及油污 ：壤的 ¨勿修复［Ｄ］．东北 林业大学，２０ｌ１． ［１４】王治维，窦莹颖，祝兴伟，等．盐度手¨ｐＨ对红树根际１：壤来源的曲 霉属真菌Ｆ３的生长及分泌活性物质的影响ｆＪ］．微生物学通报，２００８， ３５（Ｉ２、：１８７３．１８７８． ［２３］Ｍｏｗｌａ Ｄ・Ｔｒａｎ Ｈ Ｎ，Ａｌｌｅｎ Ｄ Ｇ．Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆｂｉｏｓｌｕｄｇｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｄｅｗａｔｅｒｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ［Ｊ】．Ｂｉｏｍａｓｓ＆Ｂｉｏｅｎｅｒｇｙ・ ２０１３．５８（２ｌ１：３６５－３７８． （本文文献格式：ｌｇ，Ｄ，愿，董黎明，李影影，等．两株能够提高污 泥脱水性能的丝状真菌研究［Ｊ］．广东化工，２０１ ７，４４（９）：２８—３０）
